Categoria farmacoterapeutica

Antimicotici per uso sistemico.

Principi attivi

Fluconazolo.

Eccipienti

Lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, silicecolloidale anidra, sodio laurilsolfato. Capsula: gelatina, titanio di ossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) (solo nelle capsule da 100 mg).

Indicazioni

Criptococcosi: il fluconazolo e' indicato nella terapia delle infezioni micotiche profonde dovute a Cryptococcus neoformans, incluse quelle che si verificano in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita o le micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica. Il farmaco puo' quindi essere utilizzato nel trattamento della meningite criptococcica e nella terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive, nonche' nel trattamento della criptococcosi cutanea e polmonare. Candidiasi sistemiche: incluse candidemia e candidiasi disseminata ed altre forme invasive di infezioni da Candida tra cui: esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali, oculari e genito-urinarie. Pazienti affetti da patologie maligne ricoverati presso unita' di terapia intensiva sottoposti a terapie immunosoppressive o chemioterapia antineoplastica o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida. Candidiasi delle mucose: candidiasi orofaringea (mughetto) ed esofagea, infezioni broncopolmonari non-invasive,candiduria, candidiasi mucocutanea e candidiasi orale atrofica cronic a. Il farmaco e' inoltre indicato nella prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea in pazienti AIDS. Candidiasi genitale: candidiasi vaginali acute e ricorrenti; profilassi per ridurre l'incidenza delle ricadute della candidiasi vaginale (3 o piu' episodi in un anno). Balanite da Candida. Pazienti immunocompromessi: e' indicato inoltrenella prevenzione delle infezioni micotiche nei pazienti con compromi ssione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita, o nella prevenzione delle micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica. Dermatomicosi: tinea pedis,tinea cruris, tinea corporis, tinea capitis e pityriasis versicolor e nel trattamento delle candidiasi cutanee. Nel trattamento delle infez ioni della pelle e delle membrane mucose, l'uso del prodotto deve essere limitato solo a quei casi di particolare estensione o gravita' che non abbiano risposto alla terapia topica tradizionale. Micosi endemiche profonde: coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi ed istoplasmosi nei pazienti immunocompetenti. Uso nei bambini: il farmaco (fluconazolo) non deve essere usato per la tinea capitis.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al fluconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; pazienti con epatopatie acute e croniche e con insufficienza epatica; gravidanza e l'allattamento; la somministrazione concomitante di terfenanadina e' controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo a dosi multiple >= 400 mg/die; la somministrazione concomitante di cisapride e' controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo.

Posologia

La dose giornaliera di fluconazolo dovrebbe essere basata sulla naturae severita' dell'infezione micotica. La maggior parte dei casi di can didiasi vaginale risponde alla dose singola. La terapia per le infezioni che richiedono dosi multiple dovrebbe proseguire fino a quando i parametri clinici ed i test di laboratorio non indicano che I'infezione micotica attiva e' risolta. Un periodo inadeguato di trattamento puo' portare alla recidiva dell'infezione attiva. I pazienti affetti da AIDS e meningite criptococcica o da candidiasi orofaringea ricorrente usualmente richiedono la terapia di mantenimento per prevenire le recidive.

Uso negli adulti. Criptococcosi: per le patologie gravi che possono mettere in pericolo la vita di un paziente, inclusa la meningite criptococcica la dose usuale e' di 400 mg in unica somministrazione nella giornata. Nei giorni seguenti si consigliano dosaggi di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica del paziente, questa a 400 mg/die. Generalmente la durata del trattamento della meningite criptococcica e' di 6-8 settimane. Per la prevenzione delle recidive della meningite criptococcica nei pazienti affetti da AIDS, il fluconazolo puo' essere somministrato indefinitamente alla dose di 200 mg al di', dopo che il paziente ha terminato il primo ciclo di terapia ed e' diventato negativo all'esame colturale. Candidiasi sistemiche: 400 mg in prima giornata; successivamente si consigliano dosaggi di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose puo' essere aumentata a 400 mg/die. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica. Candidiasi delle mucose: 50 -100 mg una volta al di' per 7-14 giorni. Se necessario, nei pazienti gravemente immunocompromessi, il trattamento puo' essere proseguito per periodi piu' lunghi. Per la candidiasi orale atrofica nei portatori di protesi dentale, la dose normale e' di 50 mg una volta al di per 14 giorni. In questi casi si deve prevedere una contemporanea terapia antisettica del cavo orale e della protesi. Per le altre infezioni da candida localizzate (ad eccezione della candidiasi genitale, per la quale si rimanda al punto successivo), quali esofagite, candiduria, infezioni broncopolmonari non-invasive, candidiasi mucocutanee, ecc., la dose usuale efficace e di 50 - 100 mg al giorno, per 14-30 giorni. Per la prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea nei pazienti AIDS, dopo che il paziente e' stato sottoposto a un intero ciclo di terapia primaria, il fluconazolo puo' esseresomministrato ad un dosaggio di 150 mg una volta a settimana. Candidi asi genitale: 150 mg per un solo giorno di terapia. Per ridurre I'incidenza delle recidive della candidiasi vaginale si puo' assumere una dose da 150 mg di fluconazolo una volta al mese per 4 -12 mesi. Alcune pazienti possono richiedere una somministrazione piu' frequente. Per labalanite da Candida il dosaggio e' di 150 mg in unica somministrazion e orale. Pazienti immunocompromessi: 50 - 400 mg in monosomministrazione giornaliera, in relazione al rischio del paziente di sviluppare I'infezione micotica. Per i pazienti ad alto rischio, ovvero i pazienti che possono sviluppare una neutropenia profonda o prolungata, il dosaggio giornaliero raccomandato e' di 400 mg in dose singola. La somministrazione di fluconazolo dovra' iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia e proseguire per 7 giorni quando la conta dei neutrofili avra' raggiunto un valore superiore a 1000 cellule/mm^3. Dermatomicosi: 50-100 mg al di in unica somministrazione per 2-4 settimane di terapia. La linea pedis puo' richiedere un trattamentofino a 6 settimane. Micosi endemiche profonde: seguire il seguente sc hema posologico. Coccidioidiomicosi: 200-400 mg (durata del trattamento 11 - 24 mesi); paracoccidioidomicosi: 200 - 400 mg (2 - 17 mesi); sporotricosi: 200 - 400 mg (1 - 16 mesi); Istoplasmosi: 200 - 400 mg (3 - 17 mesi). Uso nei bambini: la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Il fluconazolo si somministra in dose giornaliera singola. Bambini di eta' superiore alle quattro settimane divita: per la candidiasi delle mucose e' di 3 mg/kg/die. Una dose di c arico pari a 6 mg/kg/die puo' essere usata il primo giorno per raggiungere piu' rapidamente lo steady-state. Per il trattamento della candidiasi sistemica e delle infezioni criptococciche, la dose raccomandata e' di 6-12 mg/kg/die, in funzione della gravita' della patologia. Per la profilassi di infezioni fungine nei pazienti immunocompromessi considerati a rischio a causa della neutropenia provocata da chemioterapiacitotossica o radioterapia, il dosaggio raccomandato e' di 3-12 mg/kg /die in funzione dell'estensione e della durata della neutropenia indotta. Nei bambini non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg. Bambini entro le prime quattro settimane di vita: i neonatieliminano il fluconazolo piu' lentamente. Nelle prime due settimane d i vita bisogna usare lo stesso dosaggio in mg/kg dei bambini delle altre fasce di eta', ma la somministrazione deve avvenire ogni 72 ore. Durante la terza e la quarta settimana di vita si deve somministrare lo stesso dosaggio ogni 48 ore. Nei neonati a termine ci sono pochi dati di farmacocinetica a supporto di questa posologia. Nei neonati entro le prime due settimane di vita non bisogna superare il dosaggio di 12 mg/kg ogni 72 ore, mentre in quelli tra la terza e la quarta settimana di vita non si deve superare la dose di 12 mg/kg ogni 48 ore. La farmacocinetica del fluconazolo nei bambini con insufficienza renale non e'stata studiata. Uso negli anziani: se non c'e' evidenza di compromiss ione renale, si usa il dosaggio normalmente raccomandato. Modo di somministrazione: il fluconazolo puo' essere somministrato sia per via orale che per via endovenosa. La scelta della via di somministrazione dipendera' dalle condizioni cliniche del paziente. Nel passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, o viceversa, non e' necessario modificare il dosaggio giornaliero. Il prodotto e' commercializzato solo in capsule rigide per uso orale. Non e' disponibile in formulazioni iniettabili per uso endovenoso.

Conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 30 gradi C.

Avvertenze

Nei pazienti immunocompromessi, la terapia puo' essere iniziata prima che i risultati dei test colturali e di laboratorio siano disponibili;successivamente il trattamento antimicotico dovra' essere conformemen te modificato. I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalita' epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici piu' gravi. Nel caso si manifestassero segni o sintomi clinici di disturbi epatici attribuibili al farmaco la terapia con fluconazolo dovra' essere sospesa. Il fluconazolo e' stato associato a rari casi di grave tossicita' epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicita' associata al fluconazolonon e' stato possibile stabilire una relazione con la dose utilizzata , la durata della terapia, il sesso o l'eta' del paziente; questi episodi si sono generalmente rivelati reversibili alla sospensione del trattamento. In corso di terapia con fluconazolo si sono verificati solo rari episodi di reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica; i pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile alfarmaco, il trattamento con questo agente dovra' essere interrotto. I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano r ash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo dovra' essere sospeso qualora ci manifestassero lesioni bollose o un eritema multiforme. La somministrazione concomitante difluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere a ttentamente monitorata. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Durante la fase successiva alla commercializzazione, nei pazienti che assumevano fluconazolo si sono presentati raramente casi di prolungamento dell'intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomaliedel ritmo. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei p azienti che presentano queste potenziali condizioni di proartimia. Le capsule contengono lattosio. Uso in pazienti con insufficienza renale:il fluconazolo viene eliminato immodificato principalmente attraverso le urine. Non sono necessari adattamenti quando una terapia in unica dose (candidiasi vaginale). Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute nei pazienti con insufficienza renale (inclusi i bambini), dovra' essere somministrata una dose di carico compresa tra 50 mg e400 mg; successivamente, il dosaggio giornaliero (a seconda dell'indi cazione) dovra' essere modificato in base allo schema seguente: clcr >50 ml/min dose raccomandata 100%; clcr <= 50 ml/min dose raccomandata 50 %; pazienti dializzati su base regolare dose raccomandata 100% dopoogni seduta di dialisi.

Interazioni

Anticoagulanti: il fluconazolo ha comportato un prolungamento del tempo di protrombina in seguito alla somministrazione di warfarin. Sono stati segnalati episodi di sanguinamento. Si consiglia un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici. Azitromicina: in uno studio aperto condottosu volontari sani trattati per via orale con una dose singola di 1200 mg di azitromicina ed una di 800 mg di fluconazolo non c'e' stata alc una interazione farmacocinetica significativa. Benzodiazepine (effettorapido): a seguito della co-somministrazione di midazolam per via ora le e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam ed effetti psicomotori. L'effetto sul midazolam sembra essere piu' pronunciato a seguito di somministrazione orale di fluconazolo rispetto che per via endovenosa. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, e' opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente. Sulfoniluree : il fluconazolo ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sulfoniluree co-somministrate per via orale. Il fluconazolo e le sulfoniluree orali possono essere co-somministrati ai pazienti diabetici, tener conto della possibile insorgenza di un episodio ipoglicemico. Idroclorotiazide: la co- somministrazione di dosimultiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% dell e concentrazioni plasmatiche del fluconazolo. Fenitoina: la cosomministrazione di fluconazolo e di fenitoina puo' determinare un aumento clinicamente significativo dei livelli di fenitoina. Quando la cosomministrazione dei due farmaci e' necessaria, controllare le concentrazioni plasmatiche delle fenitoina ed il dosaggio di quest'ultima dovra' essere modificato in modo da garantire i livelli terapeutici del farmaco. Contraccettivi orali: in due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali e dosi multiple di fluconazolo non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, mentrele AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assu meva fluconazolo 200 mg hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. In un terzo studio con 300 mg di fluconazolo somministrati una volta alla settimana, l'AUC dell'etilestradiolo e del noretrindone e' aumentata del 24% e del 13% rispettivamente. L'impiego di dosi multiple di fluconazolo a questi dosaggi non modifica l'efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali. Rifampicina: la co- somministrazione di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell'AUC e del 20% dell'emivita del fluconazolo.Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, p rendere in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo. Ciclosporina: il fluconazolo alla dose di 200 mg/die comporta un lento incremento delle concentrazioni di ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche della ciclosporina. Teofillina: la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. Monitorare i pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina quando assumono contemporaneamente il fluconazolo. Qualora dovessero manifestarsi segni di tossicita' da teofillina, inoltre, la terapiadovra' essere adeguatamente modificata. Terfenadina: in seguito al ve rificarsi di gravi episodi di disritmia in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri azoli antimicotici e terfenadina, sono staticondotti studi di interazione tra la terfenadina ed il fluconazolo. A lla dose giornaliera di 200 mg il fluconazolo non ha determinato un prolungamento dell'intervallo QTc. Con dosi giornaliere pari a 400 mg o superiori, la somministrazione di fluconazolo aumenta in modo significativo i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di co-somministrazione. L'uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina e' controindicato. Monitorare la co-somministrazione di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina. Cisapride: in pazienti sottoposti a co-somministrazione di fluconazolo e cisapride sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta. La co-somministrazione di cisapride e fluconazolo e' controindicata. Rifabutina: sono stati riportati casi di nefrotossicita' nei pazienti a cui venivano co-somministrati fluconazolo e rifabutina; si ritiene opportuno monitorare i pazienti. Tacrolimus: sono stati riportaticasi di nefrotossicita'. Pertanto, monitorare i pazienti. Zidovudina: in due studi di farmacocinetica con fluconazolo e zidovudina e' stato osservato un aumento dei livelli della zidovudina, probabilmente da u na ridotta conversione della zidovudina nel suo metabolita principale.Nel primo studio, condotto sui pazienti AIDS o pazienti affetti da co mplicazioni AIDS-correlata, sono stati determinati i livelli della zidovudina prima e dopo la somministrazione di 200 mg/die per un periodo di 15 giorni ed e' stato osservato un significativo aumento dell'AUC della zidovudina (20%). Nel corso del secondo studio randomizzato cross-over condotto in due diversi periodi con la cosomministrazione di fluconazolo sono stati presi in esame i livelli della zidovudina nel pazienti HIV. Per due volte, a distanza di 21 giorni, ai pazienti e' statasomministrata per 7 giorni una dose da 200 mg di zidovudina ogni 8 or e associata e non associata ad una dose da 400 mg/die di fluconazolo. L'AUC della zidovudina e' aumentata in modo significativo (74%) durante la co-somministrazione con il fluconazolo. Pertanto, i pazienti sottoposti ad una terapia concomitante con i 2 farmaci devono essere attentamente monitorati. L'uso di fluconazolo in pazienti sottoposti a terapia concomitante con astemizolo o altri farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P-450 puo' essere associato ad aumenti delle concentrazioni sieriche di questi farmaci. Usare cautela nel caso di co-somministrazione di fluconazolo e di monitorare attentamente i pazienti. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative durante la co-somministrazione di fluconazolo e cimetidina o antiacidi. Inoltre in pazienti sottoposti ad irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nell'assorbimento del fluconazolo.

Effetti indesiderati

Alterazioni dell'apparato gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: rash cutaneo. Alterazioni del sistema nervoso: cefalea. In alcuni pazienti, in particolare in quelli affetti da gravi patologie quali l'AIDS o il cancro, sono state osservate alterazioni della funzione renale o ematologica durante trattamento con fluconazolo e farmaci di confronto, clinico e la correlazione con il trattamento sono incerti. Alterazioni del sistema epatobiliare: tra cui rari casi fatali, elevazionidella fosfatasi alcalina, elevazioni della delle transarninasi SGOT ( o AST) e SGPT (O ALT). Popolazione pediatrica: la tipologia e l'incidenza degli effetti indesiderati e delle alterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici sono paragonabili a quelli osservati negli adulti. Inoltre, nella fase successiva alla commercializzazione del fluconazolo, si sono verificati i seguenti effetti indesiderati. Alterazioni all'apparatogastro-intestinale: dispepsia, vomito. Alterazioni del sistema nervoso: vertigini, convulsioni, alterazione del gusto. Alterazioni della cute e dei tessuto sottocutaneo: alopecia. Reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: leucopenia comprendente neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia. Alterazioni del sistema immunitario: anafilassi (comprendente angioedema, edema facciale, prurito, orticaria). Alterazioni del sistema epatobiliare: insufficienza epatica. epatite, necrosi epatocellulare, ittero. Disturbi del metabolismo e dellanutrizione: ipercolesterolemia. ipertrigliceridemia, ipocalemia. Alte razioni cardiache: prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta.

Gravidanza e allattamento

Non sono disponibili adeguati studi clinici controllati condotti su donne in gravidanza. In neonati di madri affette da coccidioidomicosi, trattate con fluconazolo ad alti dosaggi (400-800 rngldie) per un periodo >= 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple. Il rapporto tra l'uso di fluconazolo e tali eventi non e' chiaro. Studi sulla riproduzione animale hanno evidenziato danni a carico del feto associati a tossicita' materna solo quando il farmaco e' stato utilizzato adosaggi elevati, mentre cio' non si e' verificato quando il farmaco e ' stato utilizzato a dosi di 5 o 10 mg/kg. L'uso del prodotto durante la gravidanza deve comunque essere limitato ai casi di infezioni micotiche gravi quando, a giudizio medico, i potenziali benefici superano irischi possibili. I livelli di fluconazolo raggiunti nel latte matern o sono simili ai livelli plasmatici; pertanto, si sconsiglia l'uso delprodotto durante l'allattamento.