Categoria farmacoterapeutica

Immunosoppressori.

Principi attivi

Tacrolimus.

Eccipienti

Contenuto delle capsule: povidone K-30, croscarmellosa sodica (E468), lattosio anidro, magnesio stearato. Involucro della capsula da 0,5 mg:titanio biossido (E171), ferro ossido giallo (E172), gelatina. Involu cro della capsula da 1 mg: titanio biossido (E171), gelatina. Involucro della capsula da 5 mg: titanio biossido (E171), ferro ossido rosso (E172), gelatina.

Indicazioni

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti riceventi trapianto allogenico di fegato, rene o cuore. Trattamento del rigetto allogenicoresistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al tacrolimus o ad altri macrolidi. Ipersensibilita' ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Posologia

La dose giornaliera deve essere somministrata in due dosi separate. Trapianto di fegato- profilassi del rigetto del trapianto. Adulti: per via orale cominciare con 0,10-0,20 mg/kg/die. La somministrazione deve cominciare circa 12 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico. Sela dose non puo' essere somministrata per via orale, iniziare la tera pia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore: una dose da 0,01-0,05 mg/kg/die. Pazienti pediatrici: per via orale 0,30 mg/kg/die; se la dose non puo' essere somministrata per via orale, iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore: una dose da 0,05 mg/kg/die. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici: le dosi vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. E' possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con tacrolimus. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus con la necessita' di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia del rigetto: si e' ricorso all'aumento della dose, all'associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se vengono notati segni di tossicita', potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose di tacrolimus. Per la conversione a tacrolimus, cominciare il trattamento conla dose iniziale per via orale consigliata per l'immunosoppressione p rimaria. Trapianto di rene-profilassi del rigetto del trapianto. Adulti: per via orale cominciare con 0,20-0,30 mg/kg/die, entro le 24 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico. Se la dose non puo' essere somministrata per via orale, iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un una dose di 0,05-0,10 mg/kg/die. Pazienti pediatrici: dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die. Terapiamediante infusione endovenosa continua per 24 ore: una dose da 0,075- 0,100 mg/kg/die. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-tra pianto in pazienti adulti e pediatrici: le dosi vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. E' possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla duplice terapia a base di tacrolimus. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post- trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus con la necessita' di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia del rigetto: si e' ricorso all'aumento della dose, all'associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se vengono notati segni di tossicita', potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose. Per la conversione a tacrolimus, il trattamento deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per l'immunosoppressione primaria. Trapianto di cuore-profilassi del rigetto del trapianto. Adulti: puo' essere utilizzato contemporaneamente con l'induzione con anticorpi o, in alternativa, in pazienti clinicamente stabili senza induzione con anticorpi. Per via orale cominciare con 0,075 mg/kg/die,entro 5 giorni dal completamento dell'intervento chirurgico, appena l e condizioni cliniche del paziente sono stabilizzate. Se la dose non puo' essere somministrata per via orale, iniziare una terapia di tacrolimus per via endovenosa alla dose di 0,01-0,02 mg/kg/die come infusione continua per 24 ore. E' stata pubblicata una strategia alternativa in cui il tacrolimus era somministrato per via orale entro 12 ore dal trapianto. Questo approccio era stato riservato a pazienti senza disfunzione di organo. In questo caso, e' stata utilizzata una dose orale iniziale da 2 a 4 mg al giorno in associazione con micofenolato mofetil e corticosteroidi o in associazione con sirolimus e corticosteroidi. Pazienti pediatrici: nei pazienti senza induzione con anticorpi, se la terapia con tacrolimus viene iniziata per via endovenosa, la dose raccomandata d'inizio e' 0,03-0,05 mg/kg/die come infusione continua di 24ore finalizzata al raggiungimento della concentrazione ematica comple ssiva di tacrolimus di 15 -25 ng/ml. I pazienti devono essere convertiti alla terapia orale non appena possibile. La prima dose di terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die iniziando dalle 8 alle 12 ore dopo l'interruzione della terapia endovenosa. In seguito all'induzione con anticorpi, se la terapia con tacrolimus e' iniziata per via orale, la dose d'inizio raccomandata e' 0,10-0,30 mg/kg/die. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici: le dosi vengono generalmente ridotte. I miglioramenti clinici possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessita' di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia del rigetto: si e' ricorso all'aumento della dose, all'associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all'introduzione di brevi cicli di trattamento conanticorpi mono/policlonali. Nei pazienti adulti convertiti al tacroli mus, somministrare una dose orale iniziale di 0,15 mg/kg/die. Nei pazienti pediatrici convertiti al tacrolimus, somministrare una dose oraleiniziale di 0,20- 0,30 mg/kg/die. Terapia del rigetto, altri allotrap ianti: in pazienti sottoposti a trapianto di polmone, dose iniziale di0,10-0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas d ose iniziale di 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino dose iniziale di 0,3 mg/kg/die. Insufficienza epatica: puo' rendersi necessaria una riduzione della dose per mantenere i livelli ematici minimi di tacrolimus nei limiti raccomandati. Insufficienza renale: non e' necessario un aggiustamento posologico; monitorare la funzionalita' renale. Pazienti in eta' pediatrica: dosi 1/2-2 volte piu' elevate delle dosi per pazienti adulti per raggiungere livelli ematici simili. Conversione da ciclosporina: prestare attenzione prima di passare dalla terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus. L'associazione non e' raccomandata. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina puo' esserne influenzata. La maggior parte dei pazienti puo' essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenutesotto i 20 ng/ml. Nel periodo immediatamente successivo al trapianto, i livelli ematici di valle sono generalmente compresi nell'intervallo 5-20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato e nell'intervallo 10-20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e cuore. Successivamente, dura nte la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell'intervallo 5-15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.

Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C, nella confezione originale, per proteggere il medicinale dall'umidita' e dalla luce.

Avvertenze

Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Cio' ha portato aeventi avversi gravi, compreso il rigetto dell'organo o altri effetti indesiderati che possono essere la conseguenza della sottoesposizione o della sovraesposizione al tacrolimus. I pazienti devono essere tenu ti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il regime posologico quotidiano corrispondente; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di unospecialista in trapianti. Durante il periodo iniziale post-trapianto, e' richiesto il monitoraggio di routine dei seguenti parametri: press ione arteriosa, ECG, controllo neurologico e oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalita' epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazione delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente rilevanti, devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo. Quando sostanze con un potenziale di interazione, in particolare potenti inibitori di CYP3A4 o induttori di CYP3A4 vengono somministrati in associazione a tacrolimus, i livelli ematici di tacrolimus devono essere monitorati per aggiustare la dose in maniera appropriata al fine di mantenere un'esposizione costante al tacrolimus. Durante la terapia devono essere evitate le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di San Giovanni perche' possonoprovocare la diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangu e e possono ridurne l'efficacia. La somministrazione di ciclosporina etacrolimus in associazione deve essere evitata ed e' necessario porre attenzione quando viene somministrato il tacrolimus a pazienti preced entemente in terapia con ciclosporina. Deve essere evitata l'assunzione di elevate quantita' di potassio o di diuretici potassio-risparmiatori. Alcune associazioni di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici o neurotossici possono incrementare il rischio di questi effetti. Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla rispostaalle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trat tamento con tacrolimus puo' risultare meno efficace. Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati. Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si consiglia un ulteriore monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus durante episodi di diarrea. Disturbi cardiaci: sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Si sono rivelate reversibili, in quanto sisono verificate principalmente nei bambini in presenza di concentrazi oni ematiche di valle di tacrolimus molto piu' elevate dei livelli consigliati. Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti,uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, i nfezioni, sovraccarico di fluidi ed edema. Di conseguenza, i pazienti ad alto rischio, in particolare i bambini piccoli e i pazienti che ricevono una forte immunosoppressione, devono essere controllati medianteprocedure quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad e sempio inizialmente, dopo tre mesi e, successivamente, dopo 9-12 mesi). In caso di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose oppure il passaggio al trattamento con un altro farmacoimmunosoppressore. Il tacrolimus puo' causare il prolungamento dell'i ntervallo QT, ma attualmente non ci sono prove fondate che possa causare torsioni di punta. Si raccomanda cautela nell'utilizzo del farmaco in pazienti con diagnosi o con sospetto di sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT. Disordini linfoproliferativi e tumori: pazienti trattati hanno sviluppato disordini linfoproliferativi EBV-associati. I pazienti trasferiti a terapia con tacrolimus non devono ricevere un trattamento antilinfocitario concomitante. E' stato osservato che bambini molto piccoli (< 2 anni) EBV-VCA negativi presentano un rischio maggiore di comparsa di malattie linfoproliferative. Di conseguenza, si deve verificare la sierologia EBV-VCA prima di cominciare il trattamento. Durante il trattamento si consiglia uno stretto monitoraggio con EBV-PCR. EBV-PCR positive possono persistere per mesi e non sonodi per se' indicative di malattie linfoproliferative o di linfoma. Co me nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressori, il rischio di un tumore secondario non e' noto. Come nel caso di altri agenti immunosoppressori, a causa del rischio potenziale di alterazioni maligne della pelle, l'esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata.I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso tacrolimus, sono e sposti a un maggior rischio di infezioni opportunistiche. Tra queste patologie sono annoverate la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC. Tali infezioni sono spesso associate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono avere esiti gravi o addirittura fatali che i medici devono tenere in considerazione durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici. Sono stati segnalati casi di pazienti in terapia con tacrolimus che hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi da PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi, deve essere effettuata una indagine radiologica. Se viene diagnosticata la PRES, si raccomanda un opportuno controllo della pressione sanguigna e delle convulsioni insieme all'immediata sospensione di tacrolimus sistemico. La maggior parte dei pazienti si e' ristabilita completamente dopo che sono state adottate le misure opportune. Nei pazienti non caucasici e in quelli a elevato rischio immunologico (cioe' secondo trapianto, evidenze di anticorpi pannello reattivi (PRA)), l'esperienza clinica e' limitata. Nei pazienti con grave compromissione epatica puo' rendersi necessaria una riduzione della dose. Il medicinale contiene lattosio.

Interazioni

Il tacrolimus disponibile a livello sistemico e' metabolizzato dal CYP3A4 epatico. Esistono inoltre prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale. L'uso concomitante di sostanze notoriamente in grado di provocare inibizione o induzione delCYP3A4 puo' influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarn e o diminuirne i livelli ematici. Si consiglia di monitorare i livelliematici di tacrolimus quando sostanze in grado di alterare il metabol ismo del CYP3A4 o di influire sui livelli ematici di tacrolimus vengono utilizzate simultaneamente e di aggiustare la dose di tacrolimus in modo appropriato per mantenere una costante esposizione al tacrolimus.Inibitori del CYP3A4 che possono causare un aumento dei livelli emati ci di tacrolimus. Le seguenti sostanze hanno dimostrato di aumentare ilivelli ematici di tacrolimus: sono state osservate forti interazioni con farmaci antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo, l'antibiotico macrolide eritromicina o gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir). L'uso concomitante di tali sostanze puo' richiedere, nella quasi totalita' dei pazienti, la diminuzione delle dosi di tacrolimus. Studi di farmacocinetica hanno indicato che l'aumento nei livelli ematici e' principalmente il risultato dell'aumento nella biodisponibilita' orale del tacrolimus dovuta all'inibizione del metabolismo gastrointestinale. L'effetto sulla clearance epatica e' meno pronunciato. Interazioni piu' deboli sono state riscontratecon clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina , diltiazem, verapamil, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo e nefazodone. Le seguenti sostanze hanno dimostrato in vitro di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nivaldipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene, troleandomicina. E' stato segnalato che l'assunzione di succo di pompelmo provoca un aumento del livello ematico di tacrolimus e deve quindi essere evitata. Il lansoprazolo e la ciclosporina possono inibire potenzialmente il metabolismo del tacrolimus mediato da CYP3A4 e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero. Altre interazioni che possono causare un aumento dei livelli ematici di tacrolimus Il tacrolimus e' ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possibili interazioni con altre sostanze attive note per la grande affinita' con le proteine plasmatiche (ad es. antiinfiammatori non steroidei, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali). Altre interazioni potenziali che possono aumentare l'esposizione sistemica a tacrolimus includono agenti procinetici (quali metoclopramide ecisapride), cimetidina e magnesio-alluminio idrossido. Induttori del CYP3A4 che possono causare una riduzione dei livelli ematici di tacrolimus In clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina, l'erba di San Giovanni che possono richiedere, nella quasi totalita' dei pazienti, dosi superiori di tacrolimus. Interazioni clinicamente rilevanti sono state osservate anche con fenobarbital. I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostratodi ridurre i livelli ematici di tacrolimus. Dosi elevate di prednisol one o di metilprednisolone somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno il potenziale di aumentare o di diminuire i livelli ematici di tacrolimus. Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono diminuire le concentrazioni di tacrolimus. Effetti del tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali: il tacrolimus e' noto quale inibitore del CYP3A4; l'uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 puo' interferire con il metabolismo di tali medicinali. L'emivita della ciclosporina aumenta in caso di somministrazione contemporanea di tacrolimus. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per questo motivo, la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non e' consigliatae si raccomanda attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pa zienti precedentemente trattati con ciclosporina. E' dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina. Poiche' tacrolimus potrebbe ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, portando a una aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere quali misure contraccettive utilizzare. Sono disponibili dati limitati riguardo le interazioni del tacrolimus con le statine. I dati disponibili suggeriscono che la farmacocinetica delle statine e' in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus. Dati derivati dagli studi negli animali hanno mostrato che il tacrolimus potrebbe potenzialmente diminuirela clearance e aumentare l'emivita del pentobarbital e del fenazone. Altre interazioni che possono avere condotto a effetti clinicamente negativi: l'uso concomitante di tacrolimus con altri medicinali noti peri loro effetti nefrotossici o neurotossici puo' aumentare questi effe tti (ad es. aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametossazolo+trimetoprim, anti-infiammatori non steroidei, ganciclovir o aciclovir). Durante la somministrazione di amfotericina B e ibuprofene in associazione con il tacrolimus e' stata osservata un'accresciutanefrotossicita'. Poiche' il trattamento con tacrolimus puo' essere as sociato con iperkaliemia o con l'aumento di iperkaliemia pre- esistente, occorre evitare l'assunzione di potassio a dosi elevate oppure evitare l'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride, triamterene o spironolattone). Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus puo' risultare meno efficace. Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati.

Effetti indesiderati

Patologie cardiache. Comune: ischemia delle coronarie, tachicardia; non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati, raro: versamento pericardico; molto raro: ecocardiogramma alterato. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie dei parametri eritrocitari; non comune: coagulopatie, anomalie delle prove di coagulazione e di sanguinamento, pancitopenia, neutropenia; raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea, tremore; comune: convulsioni, alterazioni dellacoscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiro, incapacita' di scrivere, disturbi del sistema nervoso; non comune: co ma, emorragie del sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell'espressione, amnesia; raro: ipertonia; molto raro: miastenia. Patologie dell'occhio. Comune: visione sfocata, fotofobia, disturbi dell'occhio; non comune: cataratta, raro: cecita'. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: tinnito; non comune: ipoacusia; raro: sordita' neurosensoriale; molto raro: compromissione dell'udito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazioni; non comune: insufficienza respiratoria, disturbidell'apparato respiratorio, asma; raro: sindrome da distress respirat orio acuto. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, nausea; comune: condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatiti e ulcera, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali segni e sintomi di dispepsia, costipazione, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali; non comune: ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumento dell'amilasi nel sangue, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico; raro: ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica. Patologie renali e delle vie urinarie. Molto comune: insufficienza renale; comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali; non comune: anuria, sindrome emolitica uremica; molto raro: nefropatia, cistite emorragica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: prurito, eruzionecutanea, alopecia, acne, aumentata sudorazione; non comune: dermatite , fotosensibilita'; raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); molto raro: sindrome di Stevens-Johnson. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, crampi muscolari, dolori agli arti, dolore alla schiena; non comune: artropatie. Patologie endocrine. Raro: irsutismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia; comune: ipomagnesiemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia,iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, diminuzione dell 'appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti; non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia. Infezioni ed infestazioni: come gia' noto nel caso di altri potenti immunosoppressori, la predisposizione a infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) e' spesso maggiore in pazienti trattati con tacrolimus. Il decorso di malattie infettive preesistenti puo' risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata siain forma localizzata. In pazienti trattati con immunosoppressori, tac rolimus compreso, sono stati segnalati casi di nefropatia associata alvirus BK, come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PM L) associata al virus JC. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Comune: disfunzione da trapianto primario. Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. E' stato segnalato un certo numero di casi di rigetto dell'organo a essi associati. Tumori benigni, maligni e non specificati: i pazienti trattati con terapia immunosoppressiva sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, inclusi disturbi linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei maligni. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione; comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici,disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari; non com une: infarto, trombosi venosa profonda dell'arto, shock. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: stati di astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento di peso, alterazione della percezione della temperatura corporea; non comune: compromissione della funzionalita' di piu' organi, malattia simil-influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalita', aumento della lattato deidrogenasi ematica, perdita di peso; raro: sete, lipotimia, ulcera, costrizione toracica, diminuzione della mobilita'; molto raro: aumento del tessuto adiposo. Disturbi del sistema immunitario: in pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi. Patologie epatobiliari. Comune: anomalie della funzionalita' e degli enzimi epatici, colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite; raro: trombosi dell'arteria epatica, malattia veno-occlusiva epatica; molto raro: insufficienza epatica, stenosidel dotto biliare. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mamme lla. Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino. Disturbi psichiatrici. Molto comune: insonnia; comune: sintomatologia ansiosa, stato confusionale e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell'umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali; non comune: disturbi psicotici.

Gravidanza e allattamento

I dati nell'uomo mostrano che il tacrolimus attraversa la placenta. I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto di organomostrano che non c'e' evidenza di un aumentato rischio di eventi avve rsi sul decorso e sull'esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressori. Ad oggi, non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. Il trattamento con tacrolimus puo' essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste alcuna alternativa piu' sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero e' raccomandato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali eventi avversi del tacrolimus (in particolare gli effetti sui reni). Esiste un rischio di parto prematuro (<37 settimane) (incidenza di 66 su 123 nascite, corrispondente al 53,7%; tuttavia, i dati hanno dimostrato che la maggioranza dei neonati presentava un peso alla nascita normale per l'eta' gestazionale), come anche di iperkaliemia nel neonato (incidenza di 8 su 111 neonati,corrispondente al 7,2%), la quale comunque si normalizza spontaneamen te. Nei ratti e nei conigli, tacrolimus ha causato tossicita' embriofetale a dosi che hanno dimostrato tossicita' materna. I dati sull'uomo dimostrano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiche' nonsi possono escludere effetti negativi sul neonato, le donne in terapi a con il farmaco non devono allattare. Nei ratti e' stato osservato uneffetto negativo di tacrolimus sulla fertilita' maschile che si e' ma nifestato come riduzione della conta e della motilita' degli spermatozoi.