SIMVASTATINE CRISTERS 20 mg (simvastatine), comprimé pelliculé sécable
| PZN | FR3670959 |
| EAN | 3400936709591 |
| Производитель | Cristers |
| Форма | Блистер |
| Ёмкость | 1x28 |
| Рецепт | требуется |
Аннотация
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ANSM — Дата обновления: 06/11/2015
1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
СИМВАСТАТИН КРИСТЕРС 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской
2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Симвастатин ...................................................................................................................................... 20 мг
На одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, с риской.
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с риской.
4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1. Показания к применению
Гиперхолестеринемия
Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказывается недостаточным.
Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в дополнение к диете и другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или если такие методы не подходят.
Сердечно-сосудистая профилактика
Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с подтвержденным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или сахарным диабетом при нормальном или повышенном уровне холестерина, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска и другим кардиопротективным видам терапии (см. раздел 5.1).
4.2. Способ применения и дозы
Доза составляет от 5 до 80 мг/сут перорально однократно вечером. Коррекцию дозы, при необходимости, следует проводить с интервалами не менее 4 недель до максимальной дозы 80 мг/сут однократно вечером. Доза 80 мг/сут рекомендуется только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
Гиперхолестеринемия
Пациент должен соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать ее во время лечения симвастатином. Обычная начальная доза составляет 10–20 мг/сут однократно вечером. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45%), лечение может быть начато с дозы 20–40 мг/сут однократно вечером. Коррекцию дозы, при необходимости, следует проводить, как указано выше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
На основании результатов контролируемого клинического исследования рекомендуемая доза симвастатина составляет 40 мг/сут вечером или 80 мг/сут, разделенные на 3 приема: 20 мг, 20 мг и 40 мг вечером. Симвастатин следует применять в дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения, например, аферезу ЛПНП, или в случае недоступности таких методов.
Сердечно-сосудистая профилактика
У пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца (с гиперлипидемией или без нее) обычная доза симвастатина составляет от 20 до 40 мг/сут однократно вечером. Медикаментозное лечение может быть начато одновременно с диетой и физическими упражнениями. Коррекцию дозы, при необходимости, следует проводить, как указано выше.
Сопутствующая терапия
Симвастатин эффективен в виде монотерапии или в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Прием симвастатина должен происходить либо за 2 часа до, либо через 4 часа после приема секвестранта желчных кислот.
У пациентов, принимающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил, другие фибраты (кроме фенофибрата) или ниацин в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сут) в комбинации с симвастатином, доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. У пациентов, принимающих амиодарон или верапамил в комбинации с симвастатином, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут (см. разделы 4.4 и 4.5).
Дозирование при почечной недостаточности
Изменение дозировки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью не требуется.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) назначение доз более 10 мг/сут следует рассматривать с осторожностью и начинать лечение осмотрительно, если оно признано необходимым.
Применение у пожилых людей
Коррекция дозы не требуется.
Применение у детей и подростков
Эффективность и безопасность применения у детей не установлены. Следовательно, симвастатин не рекомендуется для применения в педиатрии.
4.3. Противопоказания
Гиперчувствительность к симвастатину или любому из компонентов препарата;
Заболевание печени в активной фазе или стойкое необъяснимое повышение активности сывороточных трансаминаз;
Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6);
Одновременный прием с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) (см. раздел 4.5).
4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Поражение мышц/Рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иногда вызывает поражение мышц, проявляющееся мышечной болью, болезненностью при пальпации или мышечной слабостью с повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Поражение мышц иногда протекает в форме рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии или без нее, и регистрировались очень редкие случаи смерти. Риск поражения мышц возрастает при увеличении ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития мышечных нарушений/рабдомиолиза зависит от дозы. В базе данных клинических исследований 41 050 пациентов получали лечение симвастатином. 24 747 пациентов (около 60%) лечились в течение как минимум 4 лет. Частота возникновения мышечных поражений составила около 0,02% при дозе 20 мг/сут, 0,08% при 40 мг/сут и 0,53% при
80 мг/сут. Во время этих исследований пациенты находились под тщательным наблюдением, а некоторые препараты, способные вызывать взаимодействия, были запрещены.
Определение креатинфосфокиназы
Креатинфосфокиназу (КФК) не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой возможной причины повышения КФК, так как это затрудняет интерпретацию. Если исходный уровень КФК значительно повышен по сравнению с нормой (> 5 x ВГН), его следует повторно проконтролировать через 5–7 дней для подтверждения результатов.
Перед началом лечения
Все пациенты, начинающие лечение симвастатином или находящиеся в процессе повышения дозы, должны быть проинформированы о риске поражения мышц и о необходимости незамедлительно сообщать о любой необъяснимой мышечной боли, болезненности при пальпации или мышечной слабости.
Особое внимание следует уделять пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Для установления исходного контрольного значения уровень КФК следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях:
пожилые пациенты (> 70 лет);
почечная недостаточность;
неконтролируемый гипотиреоз;
индивидуальный или семейный анамнез наследственных заболеваний мышц;
анамнез мышечной токсичности при применении статинов или фибратов;
злоупотребление алкоголем.
В таких ситуациях риск терапии следует соотносить с потенциальной пользой, рекомендуется клиническое наблюдение. Если у пациента ранее отмечались мышечные расстройства на фоне приема фибрата или статина, лечение препаратом того же класса следует начинать с осторожностью. Если исходное значение КФК значительно повышено (> 5 x ВГН), лечение начинать нельзя.
Во время лечения
Возникновение болей, мышечной слабости или судорог у пациента, принимающего статин, требует определения КФК. Если в отсутствие интенсивной нагрузки значение существенно повышено (> 5 x ВГН), лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже при значении КФК < 5 x ВГН, можно рассмотреть вопрос о прекращении лечения. При подозрении на поражение мышц по любой другой причине терапию следует прекратить.
Очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (IMNM) регистрировались во время или после лечения некоторыми статинами. Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (IMNM) клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением активности креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на отмену лечения статином (см. раздел 4.8).
Если симптомы исчезают, а значение КФК возвращается к норме, можно рассмотреть вопрос о повторном назначении того же статина или другого статина в минимальной дозе и под тщательным наблюдением.
Лечение симвастатином необходимо временно приостановить за несколько дней до планового крупного хирургического вмешательства, а также при возникновении серьезного терапевтического или хирургического состояния.
Меры по снижению риска мышечных поражений, вызванных лекарственными взаимодействиями (см. раздел 4.5).
Риск поражения мышц и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, нефазодон), а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. раздел 4.2).
Риск развития мышечных поражений и рабдомиолиза также повышается при сопутствующем применении других фибратов, ниацина в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сут), амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина (см. разделы 4.2 и 4.5). Небольшое увеличение риска также наблюдается при комбинировании дилтиазема с 80 мг/сут симвастатина.
Следовательно, в отношении ингибиторов CYP3A4 одновременное применение симвастатина и итраконазола, кетоконазола, ингибиторов протеазы ВИЧ, эритромицина, кларитромицина, телитромицина и нефазодона противопоказано (см. разделы 4.3 и 4.5). Если лечение итраконазолом, кетоконазолом, эритромицином, кларитромицином или телитромицином крайне необходимо, прием симвастатина следует приостановить на время лечения. Комбинацию симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: циклоспорином, верапамилом, дилтиаземом следует назначать с осторожностью (см. разделы 4.2 и 4.5). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.
Доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут у пациентов, получающих сопутствующее лечение циклоспорином, даназолом, гемфиброзилом или ниацином в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сут). Одновременного применения симвастатина и гемфиброзила следует избегать, если ожидаемая польза не перевешивает повышенные риски этой комбинации. Польза одновременного применения симвастатина в дозе 10 мг/сут с другими фибратами (кроме фенофибрата), ниацином, циклоспорином или даназолом должна быть тщательно взвешена по отношению к потенциальным рискам этих комбинаций (см. разделы 4.2 и 4.5).
В случае назначения фенофибрата и симвастатина следует соблюдать меры предосторожности, поскольку каждый из этих препаратов по отдельности может вызывать мышечные поражения.
Одновременного применения симвастатина в дозах > 20 мг/сут с амиодароном или верапамилом следует избегать, если ожидаемая клиническая польза не перевешивает повышенный риск поражения мышц (см. разделы 4.2 и 4.5).
Влияние на печень
В клинических исследованиях стойкое повышение активности сывороточных трансаминаз (> 3 x ВГН) наблюдалось у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин. При временном или полном прекращении приема симвастатина у этих пациентов показатели трансаминаз обычно медленно возвращались к исходным уровням до начала лечения.
Рекомендуется проводить функциональные пробы печени перед началом лечения, а затем при наличии клинических показаний. У пациентов, доза которых увеличивается до 80 мг/сут, следует проводить дополнительные тесты перед коррекцией дозы, через 3 месяца после коррекции до 80 мг/сут, а затем периодически (например, 2 раза в год) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам с повышением уровня трансаминаз; у таких пациентов анализы следует оперативно повторить, а затем проводить чаще. Если повышение активности трансаминаз сохраняется, особенно выше 3 x ВГН, препарат следует отменить.
Симвастатин следует с осторожностью применять у пациентов, употребляющих значительные количества алкоголя.
Как и в случае с другими гиполипидемическими средствами, при лечении симвастатином отмечалось умеренное повышение (< 3 x ВГН) активности сывороточных трансаминаз. Эти повышения, возникавшие вскоре после начала терапии, часто носили преходящий характер и не сопровождались клинической симптоматикой. Прекращения лечения не потребовалось
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета статины могут вызывать гипергликемию, требующую назначения противодиабетической терапии. Тем не менее этот риск компенсируется снижением сосудистого риска на фоне статинов и, следовательно, не должен быть причиной отмены статинов. Пациенты группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находиться под клиническим и лабораторным контролем в соответствии с национальными рекомендациями.
Вспомогательное вещество
Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Его применение не рекомендуется пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы (редкие наследственные заболевания).
4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия
Взаимодействия с гиполипидемическими препаратами, способными вызывать поражения мышц при изолированном применении
Риск поражения мышц, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении с фибратами и ниацином (никотиновой кислотой) (≥ 1 г/сут).
Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, приводящее к повышению плазменных концентраций симвастатина (см. ниже «Фармакокинетические взаимодействия» и разделы 4.2 и 4.4). При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет доказательств того, что риск поражения мышц превышает сумму рисков, характерных для каждого препарата в отдельности. Соответствующие данные фармаконадзора и фармакокинетики для других фибратов отсутствуют.
Фармакокинетические взаимодействия
Рекомендации по назначению в случае взаимодействия с другими лекарственными препаратами обобщены в таблице ниже (дополнительная информация представлена далее; см. также разделы 4.2, 4.3 и 4.4)
Лекарственные взаимодействия, связанные с повышенным риском поражения мышц и рабдомиолиза.
Лекарственные препараты | Рекомендации по назначению |
Мощные ингибиторы CYP3A4: | Противопоказано применение с симвастатином |
Гемфиброзил | Комбинация не рекомендуется. |
Циклоспорин | Не превышать суточную дозу 10 мг симвастатина |
Амиодарон | Не превышать суточную дозу 20 мг симвастатина |
Дилтиазем | Не превышать суточную дозу 20 мг симвастатина |
Грейпфрутовый сок | Избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения симвастатином. |
Влияние других лекарственных препаратов на симвастатин
+ Взаимодействия с участием CYP3A4
Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск поражения мышц и рабдомиолиза за счет увеличения ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови при терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ и нефазодон. Одновременное применение итраконазола привело к увеличению экспозиции кислоты симвастатина (активного метаболита бета-гидроксикислоты) более чем в 10 раз. Телитромицин увеличил экспозицию кислоты симвастатина в 11 раз.
Следовательно, одновременное применение симвастатина с итраконазолом, кетоконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано. Если терапии итраконазолом, кетоконазолом, эритромицином, кларитромицином или телитромицином невозможно избежать, прием симвастатина должен быть приостановлен на время лечения. Комбинацию симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: циклоспорином, верапамилом, дилтиаземом следует применять с осторожностью (см. разделы 4.2 и 4.4).
+ Циклоспорин
Риск развития мышечных поражений/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина, особенно с высокими дозами симвастатина (см. разделы 4.2 и 4.4). Следовательно, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки у пациентов, также получающих циклоспорин. Хотя механизм действия не до конца выяснен, было показано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы; увеличение AUC кислоты симвастатина, вероятно, частично обусловлено ингибированием CYP3A4.
+ Даназол
Риск поражения мышц и рабдомиолиза возрастает при сопутствующем применении даназола с высокими дозами симвастатина (см. разделы 4.2 и 4.4).
+ Гемфиброзил
Гемфиброзил увеличивает AUC кислоты симвастатина в 1,9 раза, возможно, вследствие ингибирования глюкуронидации (см. разделы 4.2 и 4.4).
+ Амиодарон и верапамил
Одновременный прием высоких доз симвастатина и амиодарона или верапамила увеличивает риск поражения мышц и рабдомиолиза (см. раздел 4.4). В текущем клиническом исследовании поражения мышц отмечались у 6% пациентов, получавших 80 мг симвастатина и амиодарон.
Анализ доступных клинических исследований показал частоту поражения мышц приблизительно 1% у пациентов, получавших 40 или 80 мг симвастатина и верапамил. В фармакокинетическом исследовании сопутствующий прием верапамила привел к увеличению экспозиции кислоты симвастатина в 2,3 раза; это, вероятно, частично связано с ингибированием CYP3A4. Следовательно, у пациентов, схема лечения которых включает амиодарон или верапамил, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут, если ожидаемая клиническая польза не перевешивает повышение риска поражения мышц и рабдомиолиза.
+ Дилтиазем
Анализ доступных клинических исследований показал частоту поражения мышц 1% у пациентов, получавших 80 мг симвастатина и дилтиазем. У пациентов, принимавших симвастатин в дозе 40 мг, риск мышечных нарушений не повышался при одновременном приеме дилтиазема (см. раздел 4.4). В фармакокинетическом исследовании сопутствующее применение дилтиазема привело к увеличению экспозиции кислоты симвастатина в 2,7 раза; это, несомненно, частично обусловлено ингибированием CYP3A4. Следовательно, у пациентов, схема лечения которых включает дилтиазем, доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут, если только ожидаемая клиническая польза не перевешивает возрастание риска поражения мышц и рабдомиолиза.
+ Грейпфрутовый сок
Грейпфрутовый сок ингибирует цитохром P450 3A4. Одновременное употребление больших количеств грейпфрутового сока (более 1 литра в день) и симвастатина привело к увеличению экспозиции кислоты симвастатина в 7 раз. Прием 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также увеличил экспозицию кислоты симвастатина в 1,9 раза. При лечении симвастатином употребления грейпфрутового сока следует избегать.
Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств
Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Следовательно, не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизирующихся цитохромом P450 3A4.
+ Пероральные антикоагулянты
В двух клинических исследованиях, одном с участием здоровых добровольцев, а другом с участием пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20–40 мг/сут умеренно потенцировал действие антагонистов витамина К (кумаринов): протромбиновое время, выраженное в МНО, увеличилось с исходного значения 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией.
Сообщалось об очень редких случаях повышения МНО. У пациентов, принимающих антагонисты витамина К, протромбиновое время следует определять до начала применения симвастатина и достаточно часто в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии значимых изменений. После подтверждения стабильности протромбинового времени контроль можно проводить с интервалами, обычно рекомендуемыми для пациентов, принимающих антагонисты витамина К. При изменении дозы симвастатина или прекращении лечения данную процедуру следует повторить. Терапия симвастатином не сопровождалась кровотечениями или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.
4.6. Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Данный лекарственный препарат противопоказан во время беременности (см. раздел 4.3).
Безопасность применения у беременных женщин не установлена. Контролируемых клинических исследований симвастатина у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о редких случаях врожденных аномалий после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако при проспективном анализе около 200 беременностей, подвергшихся в первом триместре воздействию симвастатина или другого близкородственного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, частота врожденных аномалий была сопоставима с таковой в общей популяции. Число беременностей было статистически достаточным, чтобы исключить увеличение частоты врожденных аномалий в ≥ 2,5 раза по сравнению с базовой частотой.
Хотя нет доказательств того, что частота врожденных аномалий у потомства пациенток, принимающих симвастатин или другой близкородственный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от таковой в общей популяции, лечение матери симвастатином может снижать уровень мевалоната у плода, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз представляет собой хроническое заболевание, и, как правило, прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности должно оказывать незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам препарат не следует применять у беременных женщин, а также у женщин, планирующих беременность или предполагающих ее наличие. Лечение симвастатином необходимо приостановить на время беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено отсутствие беременности (см. раздел 4.3).
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяются ли симвастатин или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, а также из-за риска серьезных нежелательных реакций, женщинам, принимающим этот препарат, не следует кормить грудью (см. раздел 4.3).
4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Данный препарат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако при управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать, что в пострегистрационный период редко поступали сообщения о головокружении.
4.8. Нежелательные реакции
Частота следующих нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований и/или в пострегистрационный период, классифицирована на основе оценки показателей, наблюдавшихся в крупных долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, включая исследования HPS
(20 536 пациентов) и 4S (4 444 пациента) (см. раздел 5.1). В исследовании HPS регистрировались только серьезные нежелательные явления, такие как миалгия, повышение сывороточных трансаминаз и КФК. Для исследования 4S регистрировались все перечисленные ниже нежелательные явления. Если в этих исследованиях частота на фоне симвастатина была ниже или равна таковой в группе плацебо, и если имелись аналогичные спонтанные сообщения о причинно-следственной связи, такие нежелательные реакции классифицировались как «редкие».
В исследовании HPS (см. раздел 5.1), включавшем 20 536 пациентов, получавших 40 мг симвастатина/сут
(n = 10 269) или плацебо (n = 10 267), профили безопасности были сопоставимы между двумя группами пациентов в течение средней продолжительности исследования 5 лет. Частота отмены лечения из-за побочных эффектов была сопоставимой (4,8% у пациентов, получавших 40 мг симвастатина/сут, по сравнению с 5,1% у пациентов, получавших плацебо). Частота поражений мышц составила < 0,1% у пациентов, принимавших 40 мг симвастатина/сут (n = 4). Повышение уровня трансаминаз (> 3 x ВГН, подтвержденное повторным анализом) наблюдалось у 0,21% (n = 21) пациентов, получавших 40 мг симвастатина/сут, по сравнению с 0,09% (n = 9) пациентов, получавших плацебо.
Частота нежелательных реакций классифицирована по следующим критериям: очень часто (> 1/10), часто
(≥ 1/100; < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000; < 1/100), редко (≥ 1/10 000; < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко: анемия.
Нарушения со стороны нервной системы
Редко: головная боль, парестезии, головокружение, периферическая невропатия.
Желудочно-кишечные нарушения
Редко: запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редко: гепатит/желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Редко: сыпь, зуд, алопеция.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Редко: миопатия, рабдомиолиз (см. раздел 4.4), миалгия, мышечные судороги.
Частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел 4.4)
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко: астения.
Редко сообщалось о выраженном синдроме гиперчувствительности, включавшем некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы крови к лицу, одышка и общее недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные
Редко : повышение активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы) (см. раздел 4.4), повышение щелочной фосфатазы, повышение КФК (см. раздел 4.4).
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих других нежелательных реакциях:
нарушения сна, включая ночные кошмары,
сексуальные расстройства,
потеря памяти,
сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, анамнез артериальной гипертензии).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях:
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинские работники сообщают о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему оповещения: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) и сеть Региональных центров фармаконадзора — сайт: www.ansm.santé.fr.
4.9. Передозировка
К настоящему времени зарегистрировано несколько случаев передозировки; максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Специфического лечения при передозировке не существует; следует проводить общие терапевтические мероприятия (симптоматические и поддерживающие).
5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ,
Код АТХ: C10AA01.
После приема внутрь симвастатин, неактивный лактон, гидролизуется в печени до активной формы бета-гидроксикислоты, обладающей мощной ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат — раннюю и лимитирующую стадию биосинтеза холестерина.
Симвастатин снижает концентрацию холестерина ЛПНП независимо от того, является ли она нормальной или повышенной. ЛПНП образуются из белков очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируются в основном высокоаффинным рецептором ЛПНП. Механизм, с помощью которого симвастатин снижает уровень ЛПНП, может включать как уменьшение концентрации холестерина ЛПОНП (холестерина-ЛПОНП), так и индукцию рецепторов ЛПНП, что приводит к снижению продукции холестерина ЛПНП и усилению его катаболизма. Аполипопротеин B также значительно снижается при лечении симвастатином. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень холестерина ЛПВП и снижает уровень ТГ в плазме крови. В результате снижаются соотношения общий холестерин/холестерин ЛПВП и холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП.
Высокий риск ишемической болезни сердца или наличие ишемической болезни сердца
В исследовании HPS (Heart Protection Study) эффекты терапии симвастатином оценивались у 20 536 пациентов (в возрасте от 40 до 80 лет) с гиперлипидемией или без нее, с ишемической болезнью сердца, другим окклюзионным артериальным заболеванием или сахарным диабетом. В этом исследовании 10 269 пациентов получали симвастатин 40 мг/сут и 10 267 пациентов получали плацебо в течение средней продолжительности 5 лет. На момент включения 6 793 пациента (33%) имели значение холестерина ЛПНП менее 1,16 г/л, 5 063 пациента (25%) имели значение от 1,16 г/л до 1,35 г/л, а 8 680 пациентов (42%) — значение более 1,35 г/л.
Лечение симвастатином 40 мг/сут по сравнению с плацебо статистически значимо (p = 0,0003) снижало риск общей смертности у пациентов, получавших симвастатин (12,9%, 1 328 пациентов), по сравнению с плацебо (14,7%, 1 507 пациентов); что было связано со снижением коронарной смертности на 18%, соответственно 5,7% (587 пациентов) против 6,9% (707 пациентов); p = 0,0005, то есть со снижением абсолютного риска на 1,2%. Снижение смертности от несосудистых причин не было статистически значимым. Симвастатин также снижал риск серьезных коронарных событий на 27% (p < 0,0001) (комбинированная конечная точка, включающая нефатальный инфаркт миокарда или коронарную смерть). Симвастатин снижал потребность в операциях реваскуляризации коронарных артерий (включая аортокоронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику) на 30% (p < 0,0001), а вмешательства по периферической и другой некоронарной реваскуляризации — на 16% (p = 0,006). Симвастатин снижал риск инсульта на 25% (p < 0,0001), что было связано со снижением риска ишемического инсульта на 30% (p < 0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с диабетом симвастатин снижал риск развития макрососудистых осложнений на 21% (p = 0,0293), включая процедуры периферической реваскуляризации (хирургические или ангиопластику), ампутации нижних конечностей или язвы голени. Пропорциональное снижение частоты событий было устойчивым во всех изученных подгруппах пациентов, включая пациентов без ишемической болезни сердца, но с цереброваскулярным или периферическим артериальным заболеванием, мужчин и женщин, пациентов в возрасте менее 70 лет или старше 70 лет на момент включения в исследование, пациентов с артериальной гипертензией или без нее, и особенно пациентов с уровнем холестерина-ЛПНП менее 1,16 г/л (3,0 ммоль/л) на момент включения.
В исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) влияние терапии симвастатином на общую смертность оценивалось у 4 444 пациентов с ишемической болезнью сердца и исходным общим холестерином от 2,12 до 3,09 г/л (5,5–8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда (ИМ) получали диету, стандартную терапию и либо симвастатин 20–40 мг/сут (n = 2 221), либо плацебо (n = 2 223) при медиане периода наблюдения 5,4 года. Симвастатин снижал риск смертности на 30% (снижение абсолютного риска на 3,3%). Риск коронарной смерти снизился на 42% (снижение абсолютного риска на 3,5%). Кроме того, симвастатин уменьшал риск серьезных коронарных событий на 34% (коронарная смерть плюс подтвержденный во время госпитализации нефатальный инфаркт миокарда и «немой» ИМ). Кроме того, симвастатин статистически значимо снижал риск фатальных и нефатальных нарушений мозгового кровообращения (инсульт и транзиторные ишемические атаки) на 28%. В отношении несосудистой смертности статистически значимых различий между группами не наблюдалось.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия
В сравнительных исследованиях эффективности и безопасности симвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут у пациентов с гиперхолестеринемией среднее снижение уровня холестерина ЛПНП составило 30, 38, 41 и 47% соответственно. Среднее снижение триглицеридов у пациентов с комбинированной (смешанной) гиперлипидемией, получавших 40 или 80 мг симвастатина, составило соответственно 28 и 33% (плацебо: 2%), а среднее повышение холестерина ЛПВП — 13 и 16% соответственно (плацебо: 3%).
5.2. Фармакокинетические свойства
Симвастатин представляет собой неактивный лактон, легко гидролизующийся in vivo в метаболит бета-гидроксикислоту — мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит преимущественно в печени; скорость гидролиза в плазме крови очень мала.
Всасывание
У человека симвастатин хорошо всасывается и подвергается интенсивному печеночному захвату при «первом прохождении». Захват печенью зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. После перорального приема дозы симвастатина доступность метаболита бета-гидроксикислоты в системном кровотоке составила менее 5% от принятой дозы.
Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме достигается примерно через 1–2 часа после приема симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание.
Фармакокинетические данные при однократном и многократном приеме симвастатина показали отсутствие кумуляции препарата после повторных введений.
Распределение
Связывание с белками плазмы симвастатина и его активного метаболита составляет > 95%.
Выведение
Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы 4.3 и 4.5). Основными метаболитами симвастатина в плазме крови человека являются бета-гидроксикислота и четыре других активных метаболита. После перорального приема меченого радиоактивного симвастатина у человека 13% радиоактивности выводится с мочой и 60% — с калом в течение 96 часов. Количество, обнаруженное в кале, представляет собой эквиваленты абсорбированного препарата, выделенного с желчью, а также неабсорбированный препарат. После внутривенного введения метаболита бета-гидроксикислоты период его полувыведения составил около 1,9 часа. В среднем лишь 0,3% внутривенной дозы выводилось с мочой в виде ингибиторов.
5.3. Доклинические данные по безопасности
На основании стандартных исследований фармакодинамики, токсичности при многократном введении, генотоксичности и канцерогенности у животных у пациентов не ожидается иного риска, кроме связанного с фармакологическим механизмом действия. В максимально переносимых дозах как у крыс, так и у кроликов симвастатин не вызывал пороков развития плода и не оказывал влияния на фертильность, репродуктивную функцию или неонатальное развитие.
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1. Перечень вспомогательных веществ
Ядро: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол (E320), магния стеарат, тальк, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, кремния диоксид коллоидный безводный.
Пленочная оболочка: гипромеллоза (E464), триэтилцитрат, тальк, краситель железа оксид желтый (E172), краситель железа оксид красный (E172), титана диоксид (E171), повидон K30.
6.2. Несовместимость
Не применимо.
6.3. Срок годности
3 года.
6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Особых мер предосторожности при хранении не требуется.
6.5. Характер и способ укупорки первичной упаковки
28, 30, 50, 84, 90 или 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с риской, в блистерах (ПВХ/ПВДХ/Алюминий).
6.6. Особые меры предосторожности при утилизации и обращении
Особых требований нет.
7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
CRISTERS
22, QUAI GALLIENI
92150 SURESNES
8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
367 095-9: 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с риской, в блистерах (ПВХ/ПВДХ/Алюминий).
367 096-5: 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с риской, в блистерах (ПВХ/ПВДХ/Алюминий).
373 669-3: 84 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской, в блистерах (ПВХ/ПВДХ/Алюминий).
373 670-1: 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с риской, в блистерах (ПВХ/ПВДХ/Алюминий).
566 663-7: 50 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с риской, в блистерах (ПВХ/ПВДХ/Алюминий).
566 664-3: 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с риской, в блистерах (ПВХ/ПВДХ/Алюминий).
9. ДАТА ПЕРВОЙ РЕГИСТРАЦИИ/ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ (ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)
[заполняется держателем]
10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
[заполняется держателем]
11. ДОЗИМЕТРИЯ
Не применимо.
12. ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Не применимо.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
Список I.
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 06/11/2015
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
SIMVASTATINE CRISTERS 20 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Simvastatine ...................................................................................................................................... 20 mg
Pour un comprimé pelliculé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé sécable.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémies
Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte de poids) s’avère insuffisante.
Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes en complément du régime et des autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.
Prévention cardiovasculaire
Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d’origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l’effet complément de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d’administration
La posologie est de 5 à 80 mg/jour administrés par voie orale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d’au moins 4 semaines, jusqu’à un maximum de 80 mg/jour administrés en une prise unique le soir. La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à risque élevé de complications cardiovasculaires.
Hypercholestérolémies
Le patient doit être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit le poursuivre pendant le traitement par simvastatine. La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir. Pour les patients nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de 45%), le traitement peut être initié à une posologie de 20-40 mg/jour administrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Sur la base des résultats d’une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée de simvastatine est de 40 mg/jour administré le soir ou de 80 mg/jour répartie en 3 prises: 20 mg, 20 mg et 40 mg le soir. La simvastatine doit être utilisée en complément d’autres traitements hypolipémiants, par exemple aphérèse des LDL, ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
Prévention cardiovasculaire
Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de simvastatine est de 20 à 40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir. Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps que le régime et l’exercice physique. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Traitements associés
La simvastatine est efficace seul ou en association avec les chélateurs des acides biliaires. La prise de simvastatine doit avoir lieu soit 2 heures avant ou 4 heures après l’administration d’un chélateur de l’acide biliaire.
Chez les patients prenant de la ciclosporine, du danazol, du gemfibrozil, d’autres fibrates (excepté le fénofibrate) ou de la niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), en association avec la simvastatine, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour. Chez les patients prenant de l’amiodarone ou du vérapamil en association avec la simvastatine, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Posologie chez l’insuffisant rénal
Aucune modification posologique n’est à prévoir chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des posologies supérieures à 10 mg/jour doivent être envisagées avec précaution et le traitement doit être initié prudemment, s’il s’avère nécessaire.
Utilisation chez le sujet âgé
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Utilisation chez l’enfant et l’adolescent
L’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été établies chez l’enfant. Par conséquent, la simvastatine n’est pas recommandée pour une utilisation pédiatrique.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la simvastatine ou à l’un des constituants du médicament;
· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques;
· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6);
· Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, inhibiteurs de protéase du VIH, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse
La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’atteinte musculaire prend quelquefois la forme d’une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès sont survenus. Le risque d’atteinte musculaire est accru par une augmentation de l’activité inhibitrice plasmatique de l’HMG-CoA réductase.
Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose. Dans une base de données d’essais cliniques 41 050 patients ont été traités par simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont été traités pendant au moins 4 ans. L’incidence des atteintes musculaires a été d’environ 0,02 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,53 % avec
80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n’ont pas été autorisés.
Dosage de la créatine phosphokinase
La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de CPK car cela en rendrait l’interprétation difficile. Si le taux de CPK à l’état basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.
Avant le traitement
Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dont l’augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risque d’atteinte musculaire et qu’ils doivent signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.
Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse. Afin d’établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d’initier un traitement dans les situations suivantes :
· patients âgés (> 70 ans) ;
· insuffisance rénale ;
· hypothyroïdie non contrôlée ;
· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire ;
· antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate ;
· abus d’alcool.
Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe ne sera initié qu’avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.
Pendant le traitement
La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la CPK. Si, en l’absence d’effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.
De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine (voir rubrique 4.8).
Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d’une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.
Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d’un épisode médical ou chirurgical majeur.
Mesures pour réduire le risque d’atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5).
Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d’utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, la néfazodone), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.2).
Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l’utilisation concomitante d’autres fibrates, de niacine à doses hypolipémiantes (≥1 g/jour), d’amiodarone ou de vérapamil avec des doses élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Une légère augmentation du risque est également observée lors de l’association du diltiazem à 80 mg/jour de simvastatine.
Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l’utilisation concomitante de simvastatine et d’itraconazole, de kétoconazole, d’inhibiteurs de protéase du VIH, d’érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s’avère indispensable, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L’association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée.
La posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine, le danazol, le gemfibrozil, ou la niacine à doses hypolipémiantes (≥1 g/jour). L’utilisation concomitante de simvastatine et de gemfibrozil doit être évitée à moins que les bénéfices attendus ne l’emportent sur les risques majorés de cette association. Les bénéfices de l’utilisation concomitante de simvastatine à 10 mg/jour avec d’autres fibrates (excepté le fénofibrate), la niacine, la ciclosporine ou le danazol doivent être soigneusement pesés par rapport aux risques potentiels de ces associations (voir rubriques 4.2 et 4.5).
En cas de prescription de fénofibrate et de simvastatine, des précautions doivent être prises, car chacun de ces médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.
L’utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jour avec de l’amiodarone ou du vérapamil doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l’emporte sur le risque majoré d’atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Effets hépatiques
Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtée chez ces patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenues lentement aux valeurs avant traitement.
Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis ensuite si indiqué cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l’ajustement posologique, 3 mois après l’ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l’arrêt du traitement.
La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d’importantes quantités d’alcool.
Comme pour d’autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont été signalées lors d’un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l’instauration du traitement, ont été souvent transitoires et n’ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique. L’interruption du traitement n’a pas été nécessaire
Diabète
Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabètique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.
Excipient
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacodynamiques
Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu’ils sont administrés seuls
Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d’administration concomitante avec des fibrates et la niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour).
De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.2 et 4.4). Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés de façon concomitante, il n’y a aucune preuve que le risque d’atteinte musculaire excède la somme des risques propres à chaque médicament. Les données adéquates de pharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les autres fibrates.
Interactions pharmacocinétiques
Les recommandations de prescription en cas d’interaction avec d’autres médicaments sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont données ci-après; voir également rubriques 4.2, 4.3 et 4.4)
Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.
Médicaments | Recommandations de prescription |
Inhibiteurs puissants du CYP3A4: | Contre-indication avec la simvastatine |
Gemfibrozil | Association déconseillée. |
Ciclosporine | Ne pas dépasser une dose journalière de 10 mg de simvastatine |
Amiodarone | Ne pas dépasser une dose journalière de 20 mg de simvastatine |
Diltiazem | Ne pas dépasser une dose journalière de 20 mg de simvastatine |
Jus de pamplemousse | Eviter le jus de pamplemousse durant le traitement par la simvastatine. |
Effets d’autres médicaments sur la simvastatine
+ Interactions impliquant le CYP3A4
La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice de l’HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, et la néfazodone. L’administration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de 10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition à la simvastatine acide.
Par conséquent, l’utilisation concomitante de la simvastatine avec l’itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée. Si le traitement par l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine ne peut être évité, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L’association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).
+ Ciclosporine
Le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l’utilisation concomitante de ciclosporine en particulier avec des doses élevées de simvastatine (cf. rubriques 4.2 et 4.4). Par conséquent, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour chez les patients recevant également de la ciclosporine. Bien que le mécanisme d’action ne soit pas complètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente l’ASC des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase; l’augmentation de l’ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l’inhibition du CYP3A4.
+ Danazol
Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l’utilisation concomitante de danazol avec des doses élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4).
+ Gemfibrozil
Le gemfibrozil augmente l’ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut être en raison d’une inhibition de la glucuroconjugaison (voir rubriques 4.2 et 4.4).
+ Amiodarone et vérapamil
L’administration concomitante de doses élevées de simvastatine et d’amiodarone ou de vérapamil augmente le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique en cours, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6% des patients traités par 80 mg de simvastatine et de l’amiodarone.
Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence d’environ 1% d’atteinte musculaire chez les patients ayant reçu 40 ou 80 mg de simvastatine et de vérapamil. Dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de vérapamil a multiplié par 2,3 l’exposition à la simvastatine acide; ceci est probablement dû, en partie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte de l’amiodarone ou du vérapamil, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l’emporte sur la majoration du risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.
+ Diltiazem
Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence de 1% d’atteinte musculaire chez les patients recevant 80 mg de simvastatine et du diltiazem. Chez les patients prenant de la simvastatine 40 mg, le risque d’atteinte musculaire n’a pas été augmenté par l’administration concomitante de diltiazem (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante de diltiazem a multiplié par 2,7 l’exposition à la simvastatine acide; ceci est sans doute dû en partie à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l’emporte sur la majoration du risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.
+ Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d’importantes quantités de jus de pamplemousse (plus d’1 litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l’exposition à la simvastatine acide. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l’exposition à la simvastatine acide. En cas de traitement par la simvastatine, la prise de jus de pamplemousse doit par conséquent être évitée.
Effet de la simvastatine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
La simvastatine n’exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.
+ Anticoagulants oraux
Dans deux études cliniques, l’une chez des volontaires sains et l’autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l’effet des antivitamines K (coumarines): le temps de prothrombine, exprimé en INR, est passé d’une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholestérolémique.
De très rares cas d’élévations de l’INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des antivitamines K, le temps de prothrombine doit être déterminé avant l’introduction de la simvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour vérifier l’absence de modification significative. Une fois la stabilité du temps de prothrombine documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous antivitamines K. Si la posologie de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n’a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l’analyse d’environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l’incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l’incidence de base.
Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patientes prenant de la simvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L’athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l’arrêt des médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, qui envisage de l’être ou qui pense l’être. Le traitement par la simvastatine doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu’à ce que l’absence de grossesse ait été vérifiée (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque d’effets indésirables graves, les femmes prenant ce médicament ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ce médicament n’a pas ou peu d’influence sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rarement rapportés depuis la mise sur le marché.
4.8. Effets indésirables
La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a été classée sur la base d’une évaluation des incidences observées dans les essais cliniques portant sur de grands effectifs, menés à long terme et contrôlés versus placebo, y compris les études HPS
(20 536 patients) et 4S (4 444 patients) (voir rubrique 5.1). Dans l’étude HPS, n’ont été enregistrés que les événements indésirables graves, tels que les myalgies, les élévations des transaminases sériques et la CPK. Pour l’étude 4S, l’ensemble des événements indésirables énumérés ci-dessous ont été enregistrés. Dans ces études, si l’incidence sous simvastatine était inférieure ou égale à celle du placebo, et s’il existait des événements similaires spontanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effets indésirables étaient classés comme « rares ».
Dans l’étude HPS (voir rubrique 5.1) incluant 20 536 patients traités par 40 mg de simvastatine/jour
(n = 10 269) ou recevant un placebo (n = 10 267), les profils de sécurité ont été comparables entre les deux groupes de patients sur la durée moyenne de 5 ans de l’étude. Les taux d’arrêt de traitement dus à des effets secondaires ont été comparables (4,8% chez les patients traités par 40 mg de simvastatine/jour versus 5,1% des patients recevant un placebo). L’incidence des atteintes musculaires a été 3 x LSN confirmée par une seconde analyse) est survenue chez 0,21% (n = 21) des patients traités par 40 mg de simvastatine/jour comparé à 0,09% (n = 9) des patients recevant un placebo.
La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critères suivants : très fréquent (> 1/10), fréquent
(≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Rare : anémie.
Troubles du système nerveux
Rare : céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique.
Troubles gastrointestinaux
Rare : constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.
Troubles hépato-biliaires
Rare : hépatite/ictère.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Rare : rash, prurit, alopécie.
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Rare : myopathie, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4), myalgies, crampes musculaires.
Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4)
Troubles généraux et réactions au site d’administration
Rare : asthénie.
Un syndrome d’hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains éléments suivants : angio-œdème, syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.
Investigations
Rare : élévations des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, y-glutamyl transpeptidase) (voir rubrique 4.4), élévation des phosphatases alcalines, élévation de la CPK (voir rubrique 4.4).
Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :
· troubles du sommeil y compris cauchemars,
· troubles sexuels,
· perte de mémoire,
· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).
Déclaration des effets indésirables suspectés :
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle. Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage; des mesures thérapeutiques générales (symptomatiques et de soutien) doivent être prises.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS DE L’HMG-Co A REDUCTASE,
Code ATC: C10AA01.
Après administration orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d’une puissante activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase (3 hydroxy -3 méthylglutaryl coenzyme A réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l’HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.
La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu’elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d’action par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production du LDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L’apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d’un traitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le HDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.
Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante
Dans HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement par la simvastatine ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à 80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autre pathologie artérielle occlusive ou un diabète. Dans cette étude, 10 269 patients ont été traités par 40 mg de simvastatine/jour et 10 267 ont reçu un placebo, sur une durée moyenne de 5 ans. A l’inclusion, 6.793 patients (33%) avaient une valeur de cholestérol LDL inférieure à 1,16 g/l, 5.063 patients (25%) avaient une valeur comprise entre 1,16 g/l et 1,35 g/l, et 8.680 patients (42%) avaient une valeur supérieure à 1,35 g/l.
Le traitement par 40 mg de simvastatine/jour, comparé à un placebo, a significativement (p = 0,0003) réduit le risque de mortalité totale chez les patients traités par simvastatine (12,9%, 1 328 patients) par rapport au placebo (14,7%, 1 507 patients); en relation avec une réduction de 18% des décès coronariens, respectivement de 5,7% (587 patients) versus 6,9% (707 patients); p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2%. La réduction des décès d’origine non vasculaire n’a pas été statistiquement significative. La simvastatine a également réduit de 27% (p < 0,0001) le risque d’événements coronariens majeurs (critère combiné comprenant infarctus du myocarde non fatals ou décès coronariens). La simvastatine a réduit de 30% (p < 0,0001) la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne (y compris pontages aorto-coronaires et angioplasties coronaires transluminales percutanées) et de 16% (p = 0,006) les interventions de revascularisation périphériques et autres non coronariennes. La simvastatine a réduit de 25% (p < 0,0001) le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de 30% du risque d’AVC ischémiques (p < 0,0001). De plus, dans le sous-groupe de patients diabétiques, la simvastatine a réduit de 21% (p = 0,0293) le risque de développer des complications macrovasculaires, incluant les interventions de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), les amputations des membres inférieurs, ou les ulcères de jambe. La réduction proportionnelle du taux d’événements a été cohérente dans chacun des sous-groupes de patients étudiés y compris notamment les patients non coronariens mais ayant une pathologie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, les hommes et les femmes, les patients âgés à l’inclusion dans l’étude de moins de 70 ans ou ceux de plus de 70 ans, les patients ayant une hypertension artérielle ou ceux n’en ayant pas, et en particulier les patients ayant un taux de cholestérol-LDL inférieur à 1,16 g/l (3,0 mmol/l) à l’inclusion.
Dans l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l’effet du traitement par la simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez 4 444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à 3,09 g/l (5,5 à 8,0 mmol/l). Dans cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine de poitrine ou un antécédent d’infarctus du myocarde (IDM) ont été traités par un régime, les traitements usuels et soit par 20-40 mg de simvastatine/jour (n = 2 221) soit par un placebo (n = 2 223) sur une durée médiane de suivi de 5,4 ans. La simvastatine a réduit le risque de mortalité de 30% (réduction du risque absolu de 3,3%). Le risque des décès coronariens a été réduit de 42% (réduction du risque absolu de 3,5%). De plus, la simvastatine a diminué de 34% le risque d’événements coronariens majeurs (décès coronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lors de l’hospitalisation et les IDM silencieux). De plus, la simvastatine a significativement réduit de 28% le risque d’événements vasculaires cérébraux fatals et non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires). Pour la mortalité non cardiovasculaire, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée
Dans les études comparatives d’efficacité et de sécurité d’emploi de la simvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez les patients hypercholestérolémiques, les réductions moyennes du LDL-cholestérol ont été respectivement de 30, 38, 41 et 47%. Les réductions moyennes des triglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte) traités par 40 ou 80 mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et 33% (placebo: 2%), et les augmentations moyennes du HDL-cholestérol ont été respectivement de 13 et de 16% (placebo: 3%).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l’HMG-CoA réductase. L’hydrolyse a lieu principalement dans le foie; le taux d’hydrolyse plasmatique est très faible.
Absorption
Chez l’homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d’action de la forme active. Après une dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s’est avérée être inférieure à 5% de la dose ingérée.
La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d’aliments ne modifie pas l’absorption.
Les données pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l’absence d’accumulation du médicament après administrations répétées.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif est > 95%.
Elimination
La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l’homme, 13% de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60% dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été environ de 1,9 heures. En moyenne, seul 0,3% de la dose IV ont été éliminé dans les urines sous forme d’inhibiteurs.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogenèse, le patient n’encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées à la fois chez le rat et le lapin, la simvastatine n’a entraîné aucune malformation fœtale, et n’a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, butylhydroxyanisole (E320), stéarate de magnésium, talc, acide ascorbique, acide citrique, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage: hypromellose (E464), citrate de triéthyle, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), povidone K30.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur
28, 30, 50, 84, 90 ou 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CRISTERS
22, QUAI GALLIENI
92150 SURESNES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 367 095-9: 28 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 367 096-5: 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 373 669-3: 84 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 373 670-1: 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 566 663-7: 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 566 664-3: 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.