SIMVASTATINE ARROW LAB 20 mg (simvastatine), comprimé pelliculé
| PZN | FR3883425 |
| EAN | 3400938834253 |
| Производитель | Arrow Generiques |
| Форма | Блистер |
| Ёмкость | 1x28 |
| Рецепт | требуется |
Аннотация
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ANSM — Дата обновления: 24/06/2015
1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
СИМВАСТАТИН ARROW LAB 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Симвастатин ...................................................................................................................................... 20 мг
На одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат.
Каждая таблетка содержит 140 мг лактозы моногидрата.
Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Светло-розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «A» на одной стороне и «02» на другой стороне.
4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1. Показания к применению
Гиперхолестеринемия
Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы (такие как физические нагрузки, снижение массы тела) оказывается недостаточным.
Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в дополнение к диете и другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферезу) или в случаях, когда такие методы неприменимы.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием атеросклеротического генеза или сахарным диабетом при нормальном либо повышенном уровне холестерина, в дополнение к коррекции других факторов риска и другой кардиопротективной терапии (см. раздел 5.1).
4.2. Способ применения и дозы
Доза составляет от 5 до 80 мг/сутки внутрь однократно вечером. Коррекцию дозы при необходимости следует проводить с интервалами не менее 4 недель до максимальной дозы 80 мг/сутки однократно вечером. Доза 80 мг/сутки рекомендуется только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
Гиперхолестеринемия
Пациент должен соблюдать стандартную гипохолестериновую диету и продолжать ее во время лечения препаратом СИМВАСТАТИН ARROW LAB. Обычная начальная доза составляет 10–20 мг/сутки однократно вечером. Пациентам, которым требуется значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более чем на 45 %), лечение можно начинать с дозы 20–40 мг/сутки однократно вечером. Коррекция дозы при необходимости проводится так, как указано выше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
На основании результатов контролируемого клинического исследования рекомендуемая доза симвастатина составляет 40 мг/сутки вечером или 80 мг/сутки, разделенная на 3 приема: 20 мг, 20 мг и 40 мг вечером. СИМВАСТАТИН ARROW LAB следует применять в дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения, например к ЛПНП-аферезу, или если такие методы недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
У пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца (с гиперлипидемией или без нее) обычная доза препарата СИМВАСТАТИН ARROW LAB составляет от 20 до 40 мг/сутки однократно вечером. Медикаментозное лечение может быть начато одновременно с диетой и физическими упражнениями. Коррекция дозы при необходимости проводится так, как указано выше.
Сопутствующая терапия
СИМВАСТАТИН ARROW LAB эффективен в виде монотерапии или в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Прием препарата СИМВАСТАТИН ARROW LAB должен происходить либо за 2 часа до, либо через 4 часа после приема секвестранта желчных кислот.
У пациентов, принимающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата) в сочетании с препаратом СИМВАСТАТИН ARROW LAB, доза препарата СИМВАСТАТИН ARROW LAB не должна превышать 10 мг/сутки. У пациентов, принимающих амиодарон или верапамил в сочетании с препаратом СИМВАСТАТИН ARROW LAB, доза препарата СИМВАСТАТИН ARROW LAB не должна превышать 20 мг/сутки (см. разделы 4.4 и 4.5).
Дозирование при почечной недостаточности
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) назначение доз более 10 мг/сутки следует рассматривать с осторожностью, и лечение, если оно необходимо, следует начинать с осторожностью.
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы не требуется.
Применение у детей и подростков
Эффективность и безопасность у детей не установлены. Следовательно, СИМВАСТАТИН ARROW LAB не рекомендуется для применения в педиатрии.
4.3. Противопоказания
Повышенная чувствительность к симвастатину или любому из вспомогательных веществ препарата;
Заболевание печени в активной фазе или стойкое необъяснимое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови;
Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6);
Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) (см. раздел 4.5).
4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Поражение мышц/Рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иногда вызывает поражение мышц, проявляющееся мышечной болью, болезненностью при пальпации или мышечной слабостью с повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Поражение мышц иногда протекает в форме рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии или без нее, и отмечались очень редкие случаи смерти. Риск поражения мышц возрастает при увеличении ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития мышечных нарушений/рабдомиолиза зависит от дозы. В базе данных клинических исследований терапию симвастатином получали 41 050 пациентов. 24 747 пациентов (около 60 %) лечились в течение не менее 4 лет. Частота поражения мышц составила около 0,02 % при дозе 20 мг/сутки, 0,08 % при 40 мг/сутки и 0,53 % при 80 мг/сутки. В этих исследованиях пациенты тщательно наблюдались, а некоторые лекарственные средства, способные вызывать взаимодействия, не разрешались к приему.
Определение активности креатинфосфокиназы
Определение активности креатинфосфокиназы (КФК) не следует проводить после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой возможной причины повышения КФК, так как это затрудняет интерпретацию результатов. Если исходный уровень КФК существенно повышен по сравнению с нормой (> 5 x ВГН), его следует повторно проконтролировать через 5–7 дней для подтверждения результатов.
До начала лечения
Все пациенты, начинающие лечение симвастатином, или пациенты, которым проводится повышение дозы, должны быть проинформированы о риске поражения мышц и необходимости незамедлительно сообщать о любой необъяснимой боли в мышцах, болезненности при пальпации или мышечной слабости.
Особое внимание следует уделять пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. С целью установления исходного контрольного значения уровень КФК следует определять до начала лечения в следующих ситуациях:
пожилые пациенты (> 70 лет);
почечная недостаточность;
неконтролируемый гипотиреоз;
наследственные мышечные заболевания в анамнезе у пациента или в семейном анамнезе;
мышечная токсичность при применении статинов или фибратов в анамнезе;
злоупотребление алкоголем.
В таких ситуациях риск терапии следует соотносить с потенциальной пользой, и рекомендуется клинический мониторинг. Если у пациента ранее наблюдались мышечные нарушения на фоне фибрата или статина, лечение препаратом того же класса следует начинать с осторожностью. Если исходное значение КФК значительно повышено (> 5 x ВГН), лечение начинать нельзя.
Во время лечения
Появление боли, слабости или мышечных спазмов у пациента, получающего лечение статином, требует определения КФК. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки значение существенно повышено (> 5 x ВГН), лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы носят тяжелый характер и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень КФК < 5 x ВГН, может быть рассмотрен вопрос об отмене препарата. Если поражение мышц подозревается по любой другой причине, лечение необходимо прекратить.
Если симптомы исчезают, а уровень КФК нормализуется, можно рассмотреть вопрос о повторном назначении того же статина или другого статина в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением.
Лечение симвастатином следует временно приостановить за несколько дней до планового крупного хирургического вмешательства, а также при возникновении серьезного терапевтического или хирургического состояния.
Меры по снижению риска поражения мышц, вызванного лекарственными взаимодействиями (см. раздел 4.5).
Риск поражения мышц и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, нефазодон), а также гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. раздел 4.2).
Риск развития поражения мышц и рабдомиолиза также повышается при совместном применении других фибратов, амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина (см. разделы 4.2 и 4.5). Небольшое увеличение риска наблюдается также при комбинации дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг/сутки. Риск поражения мышц, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при одновременном применении фузидовой кислоты и статина (см. раздел 4.5).
Следовательно, в отношении ингибиторов CYP3A4 одновременное применение симвастатина и итраконазола, кетоконазола, ингибиторов протеазы ВИЧ, эритромицина, кларитромицина, телитромицина и нефазодона противопоказано (см. разделы 4.3 и 4.5). Если терапия итраконазолом, кетоконазолом, эритромицином, кларитромицином или телитромицином абсолютно необходима, прием симвастатина следует приостановить на время лечения. Комбинацию симвастатина с некоторыми другими, менее мощными ингибиторами CYP3A4: циклоспорином, верапамилом, дилтиаземом следует применять с осторожностью (см. разделы 4.2 и 4.5).
Следует избегать одновременного употребления грейпфрутового сока и симвастатина.
Доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сутки у пациентов, получающих сопутствующее лечение циклоспорином, даназолом или гемфиброзилом. Следует избегать одновременного применения симвастатина и гемфиброзила, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит повышенные риски данной комбинации. Польза одновременного применения симвастатина в дозе 10 мг/сутки с другими фибратами (кроме фенофибрата), циклоспорином или даназолом должна быть тщательно взвешена против потенциальных рисков этих комбинаций (см. разделы 4.2 и 4.5).
При назначении фенофибрата или ниацина (≥ 1 г/сутки) с симвастатином следует соблюдать осторожность, поскольку каждый из этих препаратов по отдельности может вызывать поражение мышц.
Следует избегать одновременного применения симвастатина в дозах > 20 мг/сутки с амиодароном или верапамилом, за исключением случаев, когда ожидаемая клиническая польза превышает повышенный риск поражения мышц (см. разделы 4.2 и 4.5).
Если комбинация необходима, пациенты, получающие фузидовую кислоту и симвастатин, должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел 4.5). Лечение симвастатином может быть временно прекращено.
Влияние на функцию печени
В клинических исследованиях стойкое повышение сывороточных трансаминаз (> 3 x ВГН) наблюдалось у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин. При временной отмене или полном прекращении приема симвастатина у этих пациентов значения трансаминаз обычно медленно возвращались к исходным показателям до лечения.
Рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы до начала лечения и затем по клиническим показаниям. У пациентов, которым доза повышается до 80 мг/сутки, дополнительные исследования должны проводиться до коррекции дозы, через 3 месяца после титрации до 80 мг/сутки, а затем периодически (например, 2 раза в год) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышается уровень трансаминаз; у таких пациентов анализы следует повторить в кратчайшие сроки, а затем проводить чаще. Если повышение активности трансаминаз сохраняется, особенно выше 3 x ВГН, это должно приводить к прекращению лечения.
Симвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, употребляющих значительные количества алкоголя.
Как и при применении других гиполипидемических препаратов, умеренное повышение сывороточных трансаминаз (< 3 x ВГН) отмечалось во время терапии симвастатином. Эти повышения, возникавшие вскоре после начала терапии, часто были преходящими и не сопровождались клиническими симптомами. Прекращения лечения не требовалось.
Вспомогательное вещество
Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Его применение не рекомендуется пациентам с непереносимостью лактозы.
4.5. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.
Фармакодинамические взаимодействия
Взаимодействия с гиполипидемическими препаратами, способными вызывать поражение мышц при монотерапии.
Риск поражения мышц, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами и ниацином (никотиновой кислотой) (≥ 1 г/сутки). Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, приводящее к повышению плазменных концентраций симвастатина (см. ниже «Фармакокинетические взаимодействия» и разделы 4.2 и 4.4). При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет подтверждений того, что риск поражения мышц превышает сумму рисков каждого препарата в отдельности. Адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетики для других фибратов отсутствуют.
Фармакокинетические взаимодействия
Рекомендации по назначению при взаимодействии с другими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (дополнительная информация представлена далее; см. разделы 4.2, 4.3 и 4.4).
Лекарственные взаимодействия, связанные с повышением риска поражения мышц и рабдомиолиза.
Лекарственные препараты | Рекомендации по назначению |
Мощные ингибиторы цитохрома CYP3A4: | Противопоказано применение с симвастатином. |
Гемфиброзил | Комбинация не рекомендуется. |
Циклоспорин | Не превышать суточную дозу 10 мг симвастатина. |
Амиодарон | Не превышать суточную дозу 20 мг симвастатина. |
Дилтиазем | Не превышать суточную дозу 40 мг симвастатина. |
Фузидовая кислота | Тщательно наблюдать пациентов. Лечение симвастатином может быть временно прекращено. |
Грейпфрутовый сок | Избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения симвастатином. |
Влияние других лекарственных препаратов на симвастатин
Взаимодействия с участием CYP3A4
Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск поражения мышц и рабдомиолиза путем увеличения плазменной ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ и нефазодон. Совместное применение итраконазола приводило к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного бета-гидроксикислотного метаболита) более чем в 10 раз. Телитромицин увеличивал экспозицию симвастатиновой кислоты в 11 раз.
Следовательно, одновременное применение симвастатина с итраконазолом, кетоконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано. Если терапии итраконазолом, кетоконазолом, эритромицином, кларитромицином или телитромицином невозможно избежать, прием симвастатина следует приостановить на время лечения. Комбинацию симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: циклоспорином, верапамилом, дилтиаземом следует применять с осторожностью (см. разделы 4.2 и 4.5).
+ Циклоспорин
Риск поражения мышц/рабдомиолиза возрастает при совместном применении циклоспорина, особенно с высокими дозами симвастатина (см. разделы 4.2 и 4.4). Следовательно, доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сутки у пациентов, получающих также циклоспорин. Хотя механизм действия изучен не полностью, было показано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы; увеличение AUC симвастатиновой кислоты, вероятно, частично обусловлено ингибированием CYP3A4.
+ Даназол
Риск поражения мышц и рабдомиолиза увеличивается при совместном применении даназола с высокими дозами симвастатина (см. разделы 4.2 и 4.4).
+ Гемфиброзил
Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, вследствие ингибирования глюкуронирования (см. разделы 4.2 и 4.4).
+ Амиодарон и верапамил
Одновременное применение высоких доз симвастатина и амиодарона или верапамила увеличивает риск поражения мышц и рабдомиолиза (см. раздел 4.4). В продолжающемся клиническом исследовании поражения мышц были зарегистрированы у 6 % пациентов, получавших лечение симвастатином в дозе 80 мг и амиодароном.
Анализ доступных клинических исследований показал частоту поражения мышц около 1 % у пациентов, получавших 40 или 80 мг симвастатина и верапамил. В фармакокинетическом исследовании совместное назначение верапамила приводило к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза; это, вероятно, частично обусловлено ингибированием CYP3A4. Следовательно, у пациентов, чье лечение включает амиодарон или верапамил, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сутки, если только ожидаемая клиническая польза не превышает повышение риска поражения мышц и рабдомиолиза.
+ Дилтиазем
Анализ доступных клинических исследований показал частоту поражения мышц 1 % у пациентов, получавших 80 мг симвастатина и дилтиазем. У пациентов, принимавших симвастатин в дозе 40 мг, риск поражения мышц не повышался при одновременном применении дилтиазема (см. раздел 4.4). В фармакокинетическом исследовании сочетанное применение дилтиазема приводило к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза; это, несомненно, частично обусловлено ингибированием CYP3A4. Следовательно, у пациентов, чья схема лечения включает дилтиазем, доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сутки, если только ожидаемая клиническая польза не превышает повышение риска поражения мышц и рабдомиолиза.
+ Фузидовая кислота:
Риск поражения мышц может повышаться при одновременном применении фузидовой кислоты и статина, включая симвастатин. Сообщалось об изолированных случаях рабдомиолиза на фоне приема симвастатина. Может быть рассмотрена временная отмена лечения. При необходимости пациенты, получающие терапию фузидовой кислотой и симвастатином, должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел 4.4).
+ Грейпфрутовый сок
Грейпфрутовый сок ингибирует цитохром P450 3A4. Одновременное употребление больших количеств грейпфрутового сока (более 1 литра/сутки) и симвастатина приводило к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 7 раз. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также увеличивало экспозицию симвастатиновой кислоты в 1,9 раза. При лечении симвастатином употребления грейпфрутового сока следует избегать.
+ Пероральные антикоагулянты
В двух клинических исследованиях, одном у здоровых добровольцев, а другом у пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20–40 мг/сутки умеренно потенцировал действие антагонистов витамина К (кумаринов): протромбиновое время, выраженное в МНО, увеличивалось с исходного значения от 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и от 2,6 до 3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией. Сообщалось об очень редких случаях повышения МНО. У пациентов, принимающих антагонисты витамина К, протромбиновое время следует определять до начала приема симвастатина и достаточно часто в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии значимых изменений. После подтверждения стабильности протромбинового времени контроль можно проводить с интервалами, обычно рекомендуемыми для пациентов, получающих антагонисты витамина К. При изменении дозы симвастатина или прерывании терапии процедуру следует повторить. Лечение симвастатином не ассоциировалось с кровотечениями или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.
Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств
Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Следовательно, симвастатин не должен влиять на плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся цитохромом P450 3A4.
4.6. Беременность и грудное вскармливание
Беременность
СИМВАСТАТИН ARROW LAB противопоказан во время беременности (см. раздел 4.3).
Безопасность применения у беременных женщин не установлена. Контролируемых клинических исследований симвастатина у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о редких случаях врожденных аномалий после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако при анализе около 200 проспективно наблюдавшихся беременностей с воздействием симвастатина или другого близкородственного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в течение первого триместра частота врожденных аномалий была сопоставима с таковой в общей популяции. Количество беременностей было статистически достаточным, чтобы исключить увеличение врожденных аномалий в ≥ 2,5 раза по сравнению с базовой частотой.
Хотя нет доказательств того, что частота врожденных аномалий у потомства пациентов, принимающих симвастатин или другой близкородственный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от наблюдаемой в общей популяции, лечение матери симвастатином может снижать уровень мевалоната у плода, являющегося предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим заболеванием, и обычно отмена гиполипидемических препаратов во время беременности должна оказывать незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам СИМВАСТАТИН ARROW LAB не должен применяться у беременных женщин, женщин, планирующих беременность, или женщин, предполагающих, что они беременны. Лечение препаратом СИМВАСТАТИН ARROW LAB следует приостановить на весь период беременности или до подтверждения ее отсутствия (см. раздел 4.3).
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяются ли симвастатин или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, а также из-за риска серьезных нежелательных реакций, женщины, принимающие СИМВАСТАТИН ARROW LAB, не должны кормить грудью (см. раздел 4.3).
4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
СИМВАСТАТИН ARROW LAB не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако при управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать, что в пострегистрационном периоде редко сообщалось о головокружении.
4.8. Нежелательные реакции
Частота следующих нежелательных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях и/или в пострегистрационном периоде, классифицирована на основе оценки частоты, наблюдавшейся в масштабных долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, включая исследования HPS (20536 пациентов) и 4S (4444 пациента) (см. раздел 5.1). В исследовании HPS регистрировались только серьезные нежелательные явления, такие как миалгия, повышение сывороточных трансаминаз и КФК. В исследовании 4S регистрировались все перечисленные ниже нежелательные явления.
В этих исследованиях, если частота на фоне приема симвастатина была меньше или равна частоте при приеме плацебо, и если имелись аналогичные спонтанные сообщения с причинно-следственной связью, данные нежелательные реакции классифицировались как «редкие».
В исследовании HPS (см. раздел 5.1), включавшем 20536 пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг/сутки (n = 10269) или плацебо (n = 10267), профили безопасности были сопоставимы между двумя группами пациентов на протяжении средней продолжительности исследования 5 лет. Частота отмены лечения из-за побочных эффектов была сопоставимой (4,8 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг/сутки, по сравнению с 5,1 % у пациентов, получавших плацебо). Частота поражений мышц составляла < 0,1 % у пациентов, получавших симвастатин 40 мг/сутки (n = 40), по сравнению с 0,09 % (n = 9) у пациентов, получавших плацебо. Выраженное повышение активности трансаминаз (> 3 x ВГН, подтвержденное повторным анализом) наблюдалось у 0,21 % (n = 21) пациентов, получавших симвастатин 40 мг/сутки, по сравнению с 0,09 % (n = 9) пациентов, получавших плацебо.
Частота нежелательных реакций классифицирована по следующим критериям: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1.000, < 1/100), редко (≥ 1/10.000, < 1/1.000), очень редко (< 1/10.000), включая единичные случаи.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Редко: анемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Редко: головная боль, парестезия, системное головокружение, периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Редко: запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редко: гепатит/желтуха.
Очень редко: печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Редко: кожная сыпь, зуд, алопеция.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Редко: миопатия, рабдомиолиз (см. раздел 4.4), миалгия, мышечные спазмы.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Редко: астения.
Редко сообщалось о видимом синдроме гиперчувствительности, включающем некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, ускорение скорости оседания эритроцитов, артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы крови, одышка и общее недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные:
Редко: повышение сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы) (см. пункт «Влияние на функцию печени» в разделе 4.4), повышение щелочной фосфатазы, повышение КФК (см. раздел 4.4).
4.9. Передозировка
К настоящему времени зарегистрировано несколько случаев передозировки; максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Специфического антидота при передозировке не существует; следует проводить общие терапевтические мероприятия (симптоматические и поддерживающие).
5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, код АТХ: C10AA01.
После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием активной бета-гидроксикислотной формы, обладающей мощным ингибирующим действием в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, что является ранним и лимитирующим этапом биосинтеза холестерина.
Симвастатин снижает концентрацию ХС-ЛПНП независимо от того, является ли она нормальной или повышенной. ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируются главным образом высокоаффинными ЛПНП-рецепторами. Механизм действия, посредством которого симвастатин снижает уровень ЛПНП, может включать как уменьшение концентрации холестерина ЛПОНП (ХС-ЛПОНП), так и индукцию ЛПНП-рецепторов, что приводит к снижению продукции ХС-ЛПНП и усилению его катаболизма. Аполипопротеин B также значительно снижается во время лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень ХС-ЛПВП и снижает уровень ТГ в плазме. В результате происходит снижение соотношений общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП.
Высокий риск ишемической болезни сердца или наличие ишемической болезни сердца
В исследовании HPS (Heart Protection Study) эффекты лечения симвастатином оценивались у 20 536 пациентов (в возрасте от 40 до 80 лет) с гиперлипидемией или без нее, с ишемической болезнью сердца, другими окклюзионными заболеваниями артерий или сахарным диабетом. В этом исследовании 10 269 пациентов получали симвастатин в дозе 40 мг/сутки и 10 267 пациентов получали плацебо на протяжении средней продолжительности исследования 5 лет. На момент включения у 6 793 пациентов (33 %) уровень холестерина ЛПНП был ниже 1,16 г/л, у 5 063 пациентов (25 %) уровень находился в диапазоне от 1,16 г/л до 1,35 г/л, и у 8 680 пациентов (42 %) уровень превышал 1,35 г/л.
Лечение симвастатином в дозе 40 мг/сутки по сравнению с плацебо статистически значимо (p = 0,0003) снижало риск общей смертности у пациентов, получавших симвастатин (12,9 %, 1 328 пациентов), по сравнению с плацебо (14,7 %, 1 507 пациентов); что было связано со снижением коронарной смертности на 18 %, соответственно 5,7 % (587 пациентов) против 6,9 % (707 пациентов); p = 0,0005, то есть абсолютное снижение риска на 1,2 %. Снижение смертности несосудистого генеза не было статистически значимым. Симвастатин также снижал риск основных коронарных событий (комбинированная конечная точка, включающая нефатальный инфаркт миокарда или смерть от коронарных причин) на 27 % (p < 0,0001). Симвастатин снижал потребность в проведении процедур коронарной реваскуляризации (включая аортокоронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику) на 30 % (p < 0,0001) и периферических и других некоронарных вмешательств реваскуляризации на 16 % (p = 0,006). Симвастатин снижал риск инсульта на 25 % (p < 0,0001), что было связано со снижением риска ишемического инсульта на 30 % (p < 0,0001).
Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом симвастатин снижал на 21 % (p = 0,0293) риск развития макрососудистых осложнений, включая вмешательства периферической реваскуляризации (хирургическое вмешательство или ангиопластику), ампутации нижних конечностей или язвы голени. Пропорциональное снижение частоты событий было сопоставимым в каждой из изученных подгрупп пациентов, включая, в частности, пациентов без коронарной патологии, но с цереброваскулярным или периферическим заболеванием артерий, мужчин и женщин, пациентов моложе 70 лет или старше 70 лет на момент включения в исследование, пациентов с артериальной гипертензией или без нее, и особенно пациентов с уровнем холестерина ЛПНП ниже 1,16 г/л (3,0 ммоль/л) на момент включения.
В исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) влияние терапии симвастатином на общую смертность оценивалось у 4 444 пациентов с ИБС и исходным уровнем общего холестерина от 2,12 до 3,09 г/л (5,5–8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты со стенокардией или инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе получали диету, стандартную терапию и либо симвастатин в дозе 20–40 мг/сутки (n = 2 221), либо плацебо (n = 2 223) в течение медианы наблюдения 5,4 года. Симвастатин снижал риск смертности на 30 % (абсолютное снижение риска на 3,3 %). Риск смерти от коронарных причин снижался на 42 % (абсолютное снижение риска на 3,5 %). Кроме того, симвастатин снижал на 34 % риск основных коронарных событий (коронарная смерть плюс нефатальный инфаркт миокарда, подтвержденный при госпитализации, и бессимптомный ИМ). Кроме того, симвастатин статистически значимо снижал на 28 % риск фатальных и нефатальных цереброваскулярных событий (инсульт и транзиторные ишемические атаки).
В отношении несердечно-сосудистой смертности статистически значимых различий между группами не наблюдалось.
Первичная гиперхолестеринемия и смешанная гиперлипидемия
В сравнительных исследованиях эффективности и безопасности симвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сутки у пациентов с гиперхолестеринемией среднее снижение ХС-ЛПНП составляло соответственно 30, 38, 41 и 47 %. Среднее снижение триглицеридов у пациентов со смешанной гиперлипидемией, получавших 40 или 80 мг симвастатина, составляло соответственно 28 и 33 % (плацебо: 2 %), а среднее повышение ХС-ЛПВП составляло соответственно 13 и 16 % (плацебо: 3 %).
5.2. Фармакокинетические свойства
Симвастатин представляет собой неактивный лактон, легко гидролизующийся in vivo до бета-гидроксикислотного метаболита — мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит преимущественно в печени; скорость гидролиза в плазме очень низкая.
Всасывание
У человека симвастатин хорошо всасывается и подвергается интенсивному печеночному захвату при «первом прохождении». Захват печенью зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. После приема пероральной дозы симвастатина доступность бета-гидроксикислотного метаболита в системном кровотоке составляла менее 5 % от принятой дозы.
Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме достигается примерно через 1–2 часа после приема симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание.
Фармакокинетические данные после однократного и многократного приема симвастатина показали отсутствие кумуляции препарата после повторных доз.
Распределение
Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы составляет > 95 %.
Выведение
Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы 4.3 и 4.5). Основными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме человека, являются бета-гидроксикислота и четыре других активных метаболита. После перорального приема радиоактивного симвастатина у человека 13 % радиоактивности выводится с мочой и 60 % с калом в течение 96 часов. Количество, обнаруживаемое в кале, представляет собой эквиваленты абсорбированного препарата, выведенные с желчью, а также невсосавшийся препарат. После внутривенного введения бета-гидроксикислотного метаболита период его полувыведения составил около 1,9 часа. В среднем лишь 0,3 % дозы, введенной внутривенно, выводилось с мочой в форме ингибиторов.
5.3. Доклинические данные по безопасности
На основании стандартных исследований фармакодинамики, токсичности при многократном введении, генотоксичности и канцерогенности на животных пациент не подвергается никакому иному риску, кроме связанных с фармакологическим механизмом. В максимально переносимых дозах как у крыс, так и у кроликов симвастатин не вызывал пороков развития плода и не оказывал влияния на фертильность, репродуктивную функцию или неонатальное развитие.
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1. Перечень вспомогательных веществ
Ядро: бутилгидроксианизол (E 320), аскорбиновая кислота (E 300), лимонной кислоты моногидрат (E 330), целлюлоза микрокристаллическая (E 460a), крахмал кукурузный прежелатинизированный, лактозы моногидрат, магния стеарат (E 470B).
Пленочная оболочка: Опадрай розовый 20A54239HS (OPADRY PINK 20A54239HS) (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза (E 464), титана диоксид (E 171), тальк (E 553b), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172)).
6.2. Несовместимость
Не применимо.
6.3. Срок годности
3 года.
6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Специальных условий хранения не требуется.
6.5. Характер и содержимое первичной упаковки
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 и 100 таблеток в блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий).
Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.
6.6. Особые меры предосторожности при утилизации и обращении
Особых требований нет.
Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями.
7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
ARROW GENERIQUES
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
388 340-2 или 34009 388 340 2 4 : 10 таблеток в блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий).
388 341-9 или 34009 388 341 9 2 : 14 таблеток в блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий).
497 705-1 или 34009 497 705 1 9 : 20 таблеток в блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий).
388 342-5 или 34009 388 342 5 3 : 28 таблеток в блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий).
388 343-1 или 34009 388 343 1 4 : 30 таблеток в блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий).
388 344-8 или 34009 388 344 8 2 : 50 таблеток в блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий).
388 345-4 ou 34009 388 345 4 3 : 56 таблеток в блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий).
497 706-8 или 34009 497 706 8 7 : 60 таблеток в блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий).
388 346-0 или 34009 388 346 0 4 : 84 таблетки в блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий).
497 707-4 или 34009 497 707 4 8 : 90 таблеток в блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий).
388 347-7 или 34009 388 347 7 2 : 98 таблеток в блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий).
388 348-3 или 34009 388 348 3 3 : 100 таблеток в блистерах (ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Алюминий).
9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ/ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ
[Заполняется держателем регистрационного удостоверения]
10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
[Заполняется держателем регистрационного удостоверения]
11. ДОЗИМЕТРИЯ
Не применимо.
12. ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Не применимо.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
Список I.
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 24/06/2015
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
SIMVASTATINE ARROW LAB 20 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Simvastatine ...................................................................................................................................... 20 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipients: lactose monohydraté.
Chaque comprimé contient 140 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimés pelliculés rose clair, ronds, biconvexes et portant l’inscription « A » sur l’un des côtés et « 02 » sur l’autre côté.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie
Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) s’avère insuffisante.
Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes, en complément d’un régime et d’autres traitements hypolipémiants (par ex aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.
Prévention cardiovasculaire
Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire avérée d’origine athéroscléreuse ou un diabète, avec un taux de cholestérol normal ou élevé, en complément de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d’administration
La posologie est de 5 à 80 mg/jour administrés par voie orale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d’au moins 4 semaines, jusqu’à un maximum de 80 mg/jour administrés en une prise unique le soir. La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à risque élevé de complications cardiovasculaires.
Hypercholestérolémie
Le patient doit être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit le poursuivre pendant le traitement par SIMVASTATINE ARROW LAB. La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir. Pour les patients nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de 45 %), le traitement peut être initié à une posologie de 20-40 mg/jour administrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Sur la base des résultats d’une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée de simvastatine est de 40 mg/jour administré le soir ou de 80 mg/jour répartie en 3 prises: 20 mg, 20 mg et 40 mg le soir. SIMVASTATINE ARROW LAB doit être utilisé en complément d’autres traitements hypolipémiants, par exemple aphérèse des LDL, ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
Prévention cardiovasculaire
Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de SIMVASTATINE ARROW LAB est de 20 à 40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir. Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps que le régime et l’exercice physique. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Traitements associés
SIMVASTATINE ARROW LAB est efficace seul ou en association avec les chélateurs des acides biliaires. La prise de SIMVASTATINE ARROW LAB doit avoir lieu soit 2 heures avant ou 4 heures après l’administration d’un chélateur de l’acide biliaire.
Chez les patients prenant de la ciclosporine, du danazol, du gemfibrozil, ou d’autres fibrates (excepté le fénofibrate) en association avec SIMVASTATINE ARROW LAB, la posologie de SIMVASTATINE ARROW LAB ne doit pas dépasser 10 mg/jour. Chez les patients prenant de l’amiodarone ou du vérapamil en association avec SIMVASTATINE ARROW LAB, la posologie de SIMVASTATINE ARROW LAB de ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Posologie chez l’insuffisant rénal
Aucune modification posologique n’est à prévoir chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des posologies supérieures à 10 mg/jour doivent être envisagées avec précaution et le traitement doit être initié prudemment, s’il s’avère nécessaire.
Utilisation chez le sujet âgé
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Utilisation chez l’enfant et l’adolescent
L’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été établies chez l’enfant. Par conséquent, SIMVASTATINE ARROW LAB n’est pas recommandé pour une utilisation pédiatrique.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la simvastatine ou à l’un des constituants du médicament;
· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques;
· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6);
· Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, inhibiteurs de protéase du VIH, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse
La simvastatine, comme les autres nhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, provoque parfois des atteintes i musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’atteinte musculaire prend quelquefois la forme d’une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès sont survenus. Le risque d’atteinte musculaire est accru par une augmentation de l’activité inhibitrice plasmatique de l’HMG-CoA réductase.
Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose. Dans une base de données d’essais cliniques 41 050 patients ont été traités par la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont été traités pendant au moins 4 ans. L’incidence des atteintes musculaires a été d’environ 0,02 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,53 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n’ont pas été autorisés.
Dosage de la créatine phosphokinase
La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de tout autre cause possible d’élévation de CPK car cela en rendrait l’interprétation difficile. Si le taux de CPK à l’état basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.
Avant le traitement
Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dont l’augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risque d’atteinte musculaire et qu’ils doivent signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.
Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse. Afin d’établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d’initier un traitement dans les situations suivantes:
· patients âgés (> 70 ans);
· insuffisance rénale;
· hypothyroïdie non contrôlée;
· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire;
· antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate;
· abus d’alcool.
Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe ne sera initié qu’avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.
Pendant le traitement
La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la CPK. Si, en l’absence d’effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5 xLSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.
Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d’une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.
Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d’un épisode médical ou chirurgical majeur.
Mesures pour réduire le risque d’atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5).
Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d’utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, la néfazodone), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.2).
Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l’utilisation concomitante d’autres fibrates, d ’amiodarone ou de vérapamil avec des doses élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Une légère augmentation du risque est également observée lors de l’association du diltiazem à 80 mg/jour de simvastatine. Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse peut-être accru lors de l’utilisation concomitante d’acide fusidique et d’une statine (voir rubrique 4.5).
Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l’utilisation concomitante de simvastatine et d’itraconazole, de kétoconazole, d’inhibiteurs de protéase du VIH, d’érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s’avère indispensable, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L’association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5).
La prise simultanée de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée.
La posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine, le danazol ou le gemfibrozil. L’utilisation concomitante de simvastatine et de gemfibrozil doit être évitée à moins que les bénéfices attendus ne l’emportent sur les risques majorés de cette association. Les bénéfices de l’utilisation concomitante de simvastatine à 10 mg/jour avec d’autres fibrates (excepté le fénofibrate), la ciclosporine ou le danazol doivent être soigneusement pesés par rapport aux risques potentiels de ces associations (voir rubriques 4.2 et 4.5).
En cas de prescription de fénofibrate ou de niacine (≥ 1g/jour) avec la simvastatine, des précautions doivent être prises, car chacun de ces médicaments séparément peut entraîner des atteintes musculaires.
L’utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jour avec de l’amiodarone ou du vérapamil doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l’emporte sur le risque majoré d’atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Si l’association s’avère nécessaire, les patients sous acide fusidique et simvastatine seront étroitement surveillés (voir rubrique 4.5). Le traitement par simvastatine pourra être interrompu.
Effets hépatiques
Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtée chez ces patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenues lentement aux valeurs avant traitement.
Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis ensuite si indiqué cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l’ajustement posologique, 3 mois après l’ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l’arrêt du traitement.
La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d’importantes quantités d’alcool.
Comme pour d’autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont été signalées lors d’un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l’instauration du traitement, ont été souvent transitoires et n’ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique. L’interruption du traitement n’a pas été nécessaire.
Excipient
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose.
4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Interactions pharmacodynamiques
Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu’ils sont administrés seuls.
Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d’administration concomitante avec des fibrates et la niacine (acide nicotinique) (≥ 1g/jour). De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.2 et 4.4). Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés de façon concomitante, il n’y a aucune preuve que le risque d’atteinte musculaire excède la somme des risques propres à chaque médicament. Les données adéquates de pharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les autres fibrates.
Interactions pharmacocinétiques
Les recommandations de prescription en cas d’interaction avec d’autres médicaments sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont données ci-après; voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.
Médicaments | Recommandations de prescription |
Inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4: | Contre-indication avec la simvastatine. |
Gemfibrozil | Association déconseillée. |
Ciclosporine | Ne pas dépasser une dose journalière de 10mg de simvastatine. |
Amiodarone | Ne pas dépasser une dose journalière de 20 mg de simvastatine. |
Diltiazem | Ne pas dépasser une dose journalière de 40 mg de simvastatine. |
Acide fusidique | Surveiller étroitement les patients. Le traitement par simvastatine pourra être temporairement interrompu. |
Jus de pamplemousse | Eviter le jus de pamplemousse durant le traitement par la simvastatine. |
Effets d’autres médicaments sur la simvastatine
Interactions impliquant le CYP3A4
La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice de l’HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, et la néfazodone. L’administration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de 10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition à la simvastatine acide.
Par conséquent, l’utilisation concomitante de la simvastatine avec l’itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée. Si le traitement par l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine ne peut être évité, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L’association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5).
+ Ciclosporine
Le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l’utilisation concomitante de ciclosporine en particulier avec des doses élevées de simvastatine (cf. rubriques 4.2 et 4.4). Par conséquent, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant également de la ciclosporine. Bien que le mécanisme d’action ne soit pas complètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente l’ASC des inhibiteurs de l’HMG-coA réductase; l’augmentation de l’ASC de la simvastatine acide est probablement dû, en partie, à l’inhibition du CYP3A4.
+ Danazol
Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l’utilisation concomitante de danazol avec des doses élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4).
+ Gemfibrozil
Le gemfibrozil augmente l’ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut être en raison d’une inhibition de la glucuroconjugaison (voir rubriques 4.2 et 4.4).
+ Amiodarone et vérapamil
L’administration concomitante de doses élevées de simvastatine et d’amiodarone ou de vérapamil augmente le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique en cours, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6% des patients traités par 80 mg de simvastatine et de l’amiodarone.
Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence d’environ 1 % d’atteinte musculaire chez les patients ayant reçu 40 ou 80 mg de simvastatine et de vérapamil. Dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de vérapamil a multiplié par 2,3 l’exposition à la simvastatine acide; ceci est probablement dû, en partie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte de l’amiodarone ou du vérapamil, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l’emporte sur la majoration du risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.
+ Diltiazem
Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence de 1 % d’atteinte musculaire chez les patients recevant 80 mg de simvastatine et du diltiazem. Chez les patients prenant de la simvastatine 40 mg, le risque d’atteinte musculaire n’a pas été augmenté par l’administration concomitante de diltiazem (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante de diltiazem a multiplié par 2,7 l’exposition à la simvastatine acide; ceci est sans doute dû en partie à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l’emporte sur la majoration du risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.
+ Acide fusidique:
Le risque d’atteinte musculaire peut être accru par l’administration concomitante d’acide fusidique et d’une statine dont la simvastatine. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec la simvastatine. Un arrêt temporaire du traitement peut être envisagé. Si cela s’avère nécessaire, les patients traités par acide fusidique et simvastatine seront étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).
+ Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d’importantes quantités de jus de pamplemousse (plus d’l litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l’exposition à la simvastatine acide. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l’exposition à la simvastatine acide. En cas de traitement par la simvastatine, la prise de jus de pamplemousse doit par conséquent être évitée.
+ Anticoagulants oraux
Dans deux études cliniques, l’une chez des volontaires sains et l’autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l’effet des antivitamines K (coumarines): le temps de prothrombine, exprimé en INR, est passé d’une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholestérolémique. De très rares cas d’élévations de l’INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des antivitamines K, le temps de prothrombine doit être déterminé avant l’introduction de la simvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour vérifier l’absence de modification significative. Une fois la stabilité du temps de prothrombine documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous antivitamines K. Si la posologie de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants.
Effet de la simvastatine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
La simvastatine n’exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
SIMVASTATINE ARROW LAB est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n’a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l’analyse d’environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l’incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l’incidence de base.
Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant de la simvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par simvastatin peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L’athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l’arrêt des médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, SIMVASTATINE ARROW LAB ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, qui envisage de l’être ou qui pense l’être. Le traitement par SIMVASTATINE ARROW LAB doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu’à ce que l’absence de grossesse ait été vérifiée (voir rubrique 4.3.).
Allaitement
On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque d’effets indésirables graves, les femmes prenant SIMVASTATINE ARROW LAB ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
SIMVASTATINE ARROW LAB n’a pas ou peu d’influence sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rarement rapportés depuis la mise sur le marché.
4.8. Effets indésirables
La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a été classée sur la base d’une évaluation des incidences observées dans les essais cliniques portant sur de grands effectifs, menés à long terme et contrôlés versus placebo, y compris les études HPS (20536 patients) et 4S (4444 patients) (voir rubrique 5.1). Dans l’étude HPS, n’ont été enregistrés que les événements indésirables graves, tels que les myalgies, les élévations des transaminases sériques et la CPK. Pour l’étude 4S, l’ensemble des événements indésirables énumérés ci-dessous ont été enregistrés.
Dans ces études, si l’incidence sous simvastatine était inférieure ou égale à celle du placebo, et s’il existait des événements similaires spontanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effets indésirables étaient classés comme « rares ».
Dans l’étude HPS (voir rubrique 5.1) incluant 20536 patients traités par simvastatine 40 mg/jour (n = 10269) ou recevant un placebo (n = 10267), les profils de sécurité ont été comparables entre les deux groupes de patients sur la durée moyenne de 5 ans de l’étude. Les taux d’arrêt de traitement dus à des effets secondaires ont été comparables (4,8% chez les patients sous simvastatine 40 mg/jour versus 5,1 % des patients recevant un placebo). L’incidence des atteintes musculaires a été 3 x LSN confirmée par une seconde analyse) est survenue chez 0,21 % (n = 21) des patients traités par simvastatine 40 mg/jour comparé à 0,09 % (n = 9) des patients recevant un placebo.
La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critères suivants: très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100 < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 < 1/100), rare (≥ 1/10.000 < 1/1.000), très rare (< 1/10.000) y compris les cas isolés.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique:
Rare: anémie.
Troubles du système nerveux:
Rare: céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique.
Troubles gastrointestinaux:
Rare: constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.
Troubles hépato-biliaires:
Rare: hépatite/ictère.
Très rare: insuffisance hépatique.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés:
Rare: rash, prurit, alopécie.
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os:
Rare: myopathie, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4), myalgies, crampes musculaires.
Troubles généraux et réactions au site d’administration:
Rare: asthénie.
Un syndrome d’hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains éléments suivants: angio-œdème, syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.
Investigations:
Rare: élévations des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, γ-glutamyl transpeptidase) (voir paragraphe Effets hépatiques dans la rubrique 4.4), élévation des phosphatases alcalines, élévation de la CPK (voir rubrique 4.4).
4.9. Surdosage
A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle. Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage; des mesures thérapeutiques générales (symptomatiques et de soutien) doivent être prises.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique: Inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, Code ATC: C10AA01.
Après administration orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme béta-hydroxyacide active, douée d’une puissante activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase (3 hydroxy - 3 méthylglutaryl cœnzyme A réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l’HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.
La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu’elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d’action par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production du LDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L’apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d’un traitement par simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le HDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.
Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante
Dans HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement par simvastatine ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à 80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autre pathologie artérielle occlusive ou un diabète. Dans cette étude, 10 269 patients ont été traités par simvastatine 40 mg/jour et 10 267 ont reçu un placebo, sur une durée moyenne de 5 ans. A l’inclusion, 6 793 patients (33 %) avaient une valeur de cholestérol LDL inférieure à 1,16 g/l, 5 063 patients (25 %) avaient une valeur comprise entre 1,16 g/l et 1,35 g/l, et 8 680 patients (42 %) avaient une valeur supérieure à 1,35 g/l.
Le traitement par simvastatine 40 mg/jour, comparé à un placebo, a significativement (p = 0,0003) réduit le risque de mortalité totale chez les patients traités par simvastatine (12,9%, 1 328 patients) par rapport au placebo (14,7%, 1 507 patients); en relation avec une réduction de 18 % des décès coronariens, respectivement de 5,7 % (587 patients) versus 6,9 % (707 patients); p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2 %. La réduction des décès d’origine non vasculaire n’a pas été statistiquement significative. La simvastatine a également réduit de 27 % (p < 0,0001) le risque d’événements coronariens majeurs (critère combiné comprenant infarctus du myocarde non fatals ou décès coronariens). La simvastatine a réduit de 30 % (p < 0,0001) la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne (y compris pontages aorto-coronaires et angioplasties coronaires transluminales percutanées) et de 16 % (p = 0,006) les interventions de revascularisation périphériques et autres non coronariennes. La simvastatine a réduit de 25 % (p < 0,0001) le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de 30 % du risque d’AVC ischémiques (p < 0,0001).
De plus, dans le sous-groupe de patients diabétiques, la simvastatine a réduit de 21 % (p = 0,0293) le risque de développer des complications macrovasculaires, incluant les interventions de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), les amputations des membres inférieurs, ou les ulcères de jambe. La réduction proportionnelle du taux d’événements a été cohérente dans chacun des sous-groupes de patients étudiés y compris notamment les patients non coronariens mais ayant une pathologie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, les hommes et les femmes, les patients âgés à l’inclusion dans l’étude de moins de 70 ans ou ceux de plus de 70 ans, les patients ayant une hypertension artérielle ou ceux n’en ayant pas, et en particulier les patients ayant un taux de cholestérol-LDL inférieur à 1,16 g/l (3,0 mmol/l) à l’inclusion.
Dans l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l’effet du traitement par simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez 4 444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à 3,09 g/l (5,5 à 8,0 mmol/l). Dans cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine de poitrine ou un antécédent d’infarctus du myocarde (IDM) ont été traités par un régime, les traitements usuels et soit par simvastatine 20-40 mg/jour (n = 2 221) soit par un placebo (n = 2 223) sur une durée médiane de suivi de 5,4 ans. La simvastatine a réduit le risque de mortalité de 30 % (réduction du risque absolu de 3,3 %). Le risque des décès coronariens a été réduit de 42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %). De plus, la simvastatine a diminué de 34 % le risque d’événements coronariens majeurs (décès coronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lors de l’hospitalisation et les IDM silencieux). De plus, la simvastatine a significativement réduit de 28 % le risque d’événements vasculaires cérébraux fatals et non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires).
Pour la mortalité non cardiovasculaire, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée
Dans les études comparatives d’efficacité et de sécurité d’emploi de la simvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez les patients hypercholestérolémiques, les réductions moyennes du LDL-cholestérol ont été respectivement de 30, 38, 41 et 47 %. Les réductions moyennes des triglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte) traités par 40 ou 80 mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et 33 % (placebo: 2 %), et les augmentations moyennes du HDL-cholestérol ont été respectivement de 13 et de 16 % (placebo: 3 %).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l’HMG-CoA réductase. L’hydrolyse a lieu principalement dans le foie; le taux d’hydrolyse plasmatique est très faible.
Absorption
Chez l’homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d’action de la forme active. Après une dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s’est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée.
La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d’aliments ne modifie pas l’absorption.
Les données pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l’absence d’accumulation du médicament après administrations répétées.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif est > 95 %.
Elimination
La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l’homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été environ de 1,9 heures. En moyenne, seul 0,3 % de la dose IV ont été éliminé dans les urines sous forme d’inhibiteurs.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogénèse, le patient n’encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées à la fois chez le rat et le lapin, la simvastatine n’a entraîné aucune malformation fœtale, et n’a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau: buthylhydroxyanisol (E 320), acide ascorbique (E 300), acide citrique monohydraté (E 330), cellulose microcristalline (E 460a), amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E 470B).
Pelliculage: OPADRY PINK 20A54239HS (hypromellose, hydroxypropylcellulose (E 464), dioxyde de titane (E 171), talc (E 553b), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172)).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ARROW GENERIQUES
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 388 340-2 ou 34009 388 340 2 4 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 388 341-9 ou 34009 388 341 9 2 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 497 705-1 ou 34009 497 705 1 9 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 388 342-5 ou 34009 388 342 5 3 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 388 343-1 ou 34009 388 343 1 4 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 388 344-8 ou 34009 388 344 8 2 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 388 345-4 ou 34009 388 345 4 3 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 497 706-8 ou 34009 497 706 8 7 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 388 346-0 ou 34009 388 346 0 4 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 497 707-4 ou 34009 497 707 4 8 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 388 347-7 ou 34009 388 347 7 2 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 388 348-3 ou 34009 388 348 3 3 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.