Categoria farmacoterapeutica

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Principi attivi

Compresse rivestite con film da 10 mg: simvastatina 10 mg. Compresse rivestite con film da 20 mg: simvastatina 20 mg. Compresse rivestite con film da 40 mg: simvastatina 40 mg.

Eccipienti

1 compressa rivestita con film da 10 mg: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossido giallo, ferro ossido rosso. 1 compressa rivestita con film da 20 mg: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido talco, ferro ossido giallo. 1 compressa rivestita con film da 40 mg: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido talco, ferro ossido rosso.

Indicazioni

Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamentiipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appr opriati. Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolarein pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Gravidanza e allattamento. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone).

Posologia

L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via oralein dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Ipercolesterolemia: il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con il prodotto. Il dosaggio iniziale e' abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possonoiniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gl i aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote: sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato e' 40 mg/die alla sera o di 80 mg/die in tre dosi divise di 20 mg, una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti il farmaco deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Prevenzione cardiovascolare: il dosaggio abituale e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologia puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta ed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante al prodotto e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) in concomitanza al medicinale, il dosaggio non deve superare i 10 mg/die.In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza al fa rmaco, il dosaggio di non deve superare i 20 mg/die. Dosaggio nell'insufficienza renale: non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Uso negli anziani: non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Uso nei bambini e negli adolescenti:l'efficacia e la sicurezza dell'uso nei bambini non sono state accert ate. Il medicinale non e' pertanto raccomandato per l'uso pediatrico.

Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C.

Avvertenze

Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare. La sintomatologia puo' includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale. Se si sospetta una malattia interstiziale polmonare, interrompere la terapia. Miopatia/rabdomiolisi: la simvastatina, puo' occasionalmente causare miopatia, che simanifesta con dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari associati a d innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volteil limite superiore della norma. La miopatia si manifesta a volte com e rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono molto raramente verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. Non misurare i livelli di CK dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Prima del trattamento: informare tutti i pazienti del rischio di miopatia ed istruirli a riportare immediatamente qualsiasi tipo di sintomo. Prescrive le statine con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilireun valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anziani (eta' > 7 0 anni); disfunzione renale; ipotiroidismo non controllato; storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari; presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; abuso di alcool. Nei casi suddetti, valutare il rischio che il trattamento comporta in rapporto al possibile beneficio, ed in caso di trattamento monitorare il paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato oduna statina, iniziare il trattamento con un membro differente della c lasse con cautela. Non iniziare il trattamento se i livelli di CK sonosignificativamente elevati al basale (> 5 volte il limite superiore d ella norma). Durante il trattamento: se durante il trattamento il paziente riferisce la comparsa di dolorabilita', debolezza o crampi muscolari senza causa apparente, misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (> 5 volte il limite superiore della norma), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interromperela terapia. Considerare l'interruzione del trattamento, inoltre, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultino inferiori a 5 volte il limite superiore dellanorma. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di mio patia per qualsiasi altro motivo. Solo se la sintomatologia regredisceed i livelli di CK tornano alla normalita', si puo' prendere in consi derazione la reintroduzione della statina o l'introduzione di una statina alternativa al piu' basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. Interrompere temporaneamente il trattamento qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i farmaci: il rischiodi miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dall'uso concomitante di simv astatina con i potenti inibitori del CYP3A4 con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) o dall'uso concomitante di amiodarone o verapamilcon i dosaggi piu' elevati di simvastatina. Vi e' anche un leggero au mento del rischio quando diltiazem viene utilizzato con simvastatina 80 mg. Riguardo agli inibitori del CYP3A4, l'uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicato. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non puo' essere evitato, interrompere la terapia. Agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil,diltiazem. Evitare l'assunzione concomitante di succo di pompelmo e s imvastatina. Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/diein pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfi brozil, o dosaggi ipolipemizzanti di niacina (>=1 g/die). Evitare l'uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all'aumento dei rischi che tale associazione comporta. Valutare i benefici dell'uso di simvastatina 10mg/die in associazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), ni acina, ciclosporina o danazolo rispetto ai rischi potenziali di questeassociazioni. Agire con cautela quando il fenofibrato si prescrive co n la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia. Evitare l'uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia. Effetti epatici: in alcuni pazienti adulti si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN). Se si interrompe o sospende la simvastatina i livelli delle transaminasi di solito tornanolentamente ai livelli di pretrattamento. Eseguire gli esami di funzio nalita' epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quandoindicato dal punto di vista clinico. Sottoporre i pazienti per i qual i e' stato stabilito un dosaggio di 80 mg ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l'inizio della somministrazione deldosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica per il primo an no di trattamento. Porre attenzione a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, ripetere e eseguire le rilevazioni piu' frequentemente. Interrompere simvastatina se i livelli delle transaminasi aumentano, specialmente se crescono fino a tre volte il limite superiore della norma e sono persistenti. Usare con cautela in pazienti che consumano quantita' sostenute di alcool. Aumenti moderati (< 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito di trattamento con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l'inizio del trattamento con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non e' stata richiesta l'interruzione della terapia. Contiene lattosio.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die). Inoltre, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore allasomma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigila nza e farmacocinetica. Effetti di altri farmaci sulla simvastatina. Interazioni con il CYP3A4: la simvastatina e' un substrato del citocromoP450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il ris chio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di 10 voltedell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-i drossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti come ciclosporina, verapamil, diltiazem. Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi piu' alti di simvastatina. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi piu' alti di simvastatina. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte possibilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione. Amiodarone e verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con dosaggi piu' alti di simvastatina. In uno studio clinico in corso e' stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia di circa l'1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo ad un incremento paria 2,3 volte dell'esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio cliniconon sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Diltiazem: un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia dell'1% nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non e' stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Succo di pompelmo: ilsucco di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L'assunzione concom itante di simvastatina e grandi quantita' (piu' di un litro al giorno)di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte della esp osizione alla simvastatina acida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri farmaci: la simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non e' pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4. Anticoagulanti orali: in due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avutoun modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) e' aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono statisegnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con a nticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non e' stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Effetti indesiderati

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati come "rari". Nell'HPS su 20.536 pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzionedel trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragona bili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' statainferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: moltocomune (> 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) inclus e segnalazioni isolate. Patologie del sistema emolinfopoietico. Rari: anemia. Patologie del sistema nervoso. Rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica. Patologie gastrointestinali. Rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Patologie epatobiliari. Rari: epatite/ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Rari: miopatia, rabdomiolisi, mialgia, crampi muscolari. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Rari: astenia. E' stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilita' che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artriteed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate, dispnea e malessere. Esami diagnostici. Rari: aumenti delle transaminasi sieric he (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica. I seguenti effetti avversi sono stati riportati con alcune statine: disturbi del sonno, compresi insonnia e incubi (dove questo non e' gia' riportato), perdita della memoria, disfunzione sessuale (dove questo non e' gia' riportato). Depressione: casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia alungo termine.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza: il farmaco e' controindicato durante la gravidanza. La sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenitea seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA re duttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre al prodotto o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con il medicinale od altri inibitori della HMG-CoAreduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri, puo' ridurre nel fe to i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avereun impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la iper colesterolemia primaria. Per queste ragioni, il farmaco non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con in prodotto deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Allattamento: non e' noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Poiche' molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiche' potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumonoil farmaco non devono allattare.