Categoria farmacoterapeutica

Immunosoppressori.

Principi attivi

Lenalidomide.

Eccipienti

Contenuto della capsula da 5 mg: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, sodio croscarmelloso, magnesio stearato. Rivestimento della capsula: gelatina, biossido di titanio (E171). Inchiostro della dicitura: gommalacca, glicole propilenico, ossido di ferro nero (E172), idrossido di potassio. Contenuto della capsula da 10 mg: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, sodio croscarmelloso, magnesio stearato. Rivestimento della capsula: gelatina, biossido di titanio, indaco carminio (E132), ossido di ferro giallo E(172). Inchiostro della dicitura: gommalacca, glicole propilenico, ossido di ferro nero (E172), idrossido di potassio. Contenuto della capsula 15 mg: lattosio anidro, cellulosamicrocristallina, sodio croscarmelloso, magnesio stearato. Rivestimen to della capsula: gelatina, biossido di titanio (E171), indaco carminio (E132). Inchiostro della dicitura: gommalacca, glicole propilenico, ossido di ferro nero (E172), idrossido di potassio. Contenuto della capsula da 25 mg: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, sodio croscarmelloso, magnesio stearato. Rivestimento della capsula: gelatina, biossido di titanio (E171). Inchiostro della dicitura: gommalacca, glicole propilenico, ossido di ferro nero (E172), idrossido di potassio.

Indicazioni

Il farmaco, in associazione con desametasone, e' indicato per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia.

Controindicazioni / effetti secondari

Donne in stato di gravidanza, donne potenzialmente fertili, a meno chenon siano rispettate tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza, ipersensibilita' al principio attivo o ad uno quals iasi degli eccipienti.

Posologia

La terapia deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo (MM).

Somministrazione: le capsule del farmaco devono essere assunte ogni giorno, piu'o meno alla stessa ora. Le capsule non devono essere spezzate o masti cate, ma devono essere inghiottite intere, preferibilmente con acqua, con o senza assunzione di cibo. Il paziente puo' prendere una dose dimenticata se sono trascorse meno di 12 ore dall'ora prevista per la suaassunzione. Se invece sono trascorse piu' di 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata, ma aspettare la solita ora del giorno seguente per prendere la dose successiva.

Dosaggio raccomandato: la dose iniziale raccomandata e' di 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone e' di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-4, 9-12 e 17-20 di ogni ciclo di 28 giorni per i primi 4 cicli di terapia e successivamente di 40 mg una volta al giorno nei giorni 1-4 ogni 28 giorni. Il dosaggio puo' essere proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio. Il trattamento con la lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.0 x 10^9 /l, e/o la conta piastrinica < 75 x 10^9 /l, oppure, in funzione dell'infiltrazione del midollo osseo da parte delle plasmacellule, se la conta piastrinica < 30 x 10^9 /l. Aggiustamenti della dose raccomandati durante il trattamento e alla ripresa del trattamento. Livelli di riduzione della dose: dose iniziale,25 mg; dosaggio 1, 15 mg; dosaggio 2, 10 mg; dosaggio 3, 5 mg. Conta piastrinica.

Trombocitopenia. Se le piastrine inizialmente scendono a < 30 x 10^9 /l, interrompere il trattamento; se ritornano a >= 30 x 10^9 /l; riprendere al dosaggio 1; per ogni calo successivo al di sotto di 30 x 10^9 /l, interompere il trattamento; se le piastrine ritornano a >= 30 x 10^9 /l, riprendere al dosaggio successivo piu' basso (dosaggio 2 o 3) una volta al giorno. Non scendere al di sotto della dosedi 5 mg una volta al giorno. Conta assoluta dei neutrofili (ANC).

N eutropenia. Se i neutrofili inizialmente scendono a < 0,5 x 10^9 /l, interrompere il trattamento; se ritornano a >= 0,5 x 10^9 /l e se la neutropenia l'unica tossicita' osservata; riprendere al dosaggio iniziale una volta al giorno. Se i neutrofili, ritornano a >= 0,5 x 10^9 /l, e se si osservano tossicita' ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropenia, riprendere al dosaggio 1 volta al giorno; se per ogni calosuccessivo al di sotto di 0,5 x 10^9 /l, interrompere con il trattame nto; se ritornano a >= 0,5 x 10^9 /l, riprendere al dosaggio successivo piu' basso (dosaggio 2 o 3)una volta al giorno. Non scendere al di sotto della dose di 5mg una volta al giorno. In caso di neutropenia, ilmedico deve valutare la possibilita' di utilizzare fattori di crescit a nella gestione del paziente.

Pazienti pediatrici: non c'e' esperienza sull'uso del farmaco nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, lenalidomide non deve essere utilizzata in eta' pediatrica (0-17 anni).

Pazienti anziani: gli effetti dell'eta' sulla farmacocinetica della lenalidomide non sono stati studiati. La lenalidomide e' stata utilizzata in studi clinici condotti su pazienti con mieloma multiplo fino a 86 anni d'eta'. La percentuale di pazienti di eta' uguale o superiore a 65 anni non era significativamente diversa tra i gruppi trattati conlenalidomide/desametasone e con placebo/desametasone. In generale, tr a questi pazienti e i pazienti piu' giovani non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia, anche se una maggiore predisposizione dei pazienti piu' anziani non puo' essere esclusa. Poiche' i pazienti anziani hanno maggiori probabilita' di presentare una funzionalita' renale ridotta, e' necessario porre particolare attenzione nella scelta del dosaggio ed eseguire per prudenza un monitoraggio della funzionalita' renale.

Uso in pazienti con funzionalita' renalealterata: la lenalidomide viene sostanzialmente escreta attraverso i reni, pertanto e' necessario porre particolare attenzione nello scegliere il dosaggio ed e' consigliabile un monitoraggio della funzionalita' renale. Nei pazienti con funzionalita' renale alterata, all'inizio della terapia, si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose. Lieve insufficienza renale (CLcr >= 50 ml/min): 25 mg una volta al giorno(dose piena); moderata insufficienza renale (30 <= CLcr < 50 ml/min): 10 mg una volta al giorno grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/mi n, senza necessita' di dialisi): 15 mg a giorni alterni; malattia renale allo stadio finale (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, con necessita' di dialisi): 15 mg, 3 volte alla settimana dopo ogni dialisi.

Uso in pazienti con funzionalita' epatica alterata: la lenalidomide non e' stata formalmente studiata in pazienti con funzionalita' epatica alterata e non vi sono specifiche raccomandazioni di dosaggio.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C.

Avvertenze

Prima di iniziare il trattamento e' necessario che siano rispettate tutte le condizioni del Programma della Gravidanza.

Pazienti di sesso maschile. Non e' noto se la lenalidomide sia presente nel liquido seminale umano. Pertanto tutti i pazienti di sesso maschile devono utilizzare profilattici per l'intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l'interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in eta' potenzialmente fertile enon utilizzi alcun metodo anticoncezionale.

Ulteriori precauzioni d i impiego. I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e di restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento. I pazienti non devono donare il sangue o il seme durante la terapia con lenalidomide e per almeno una settimana dopo l'interruzione del trattamento.

Materiale educativo. Per aiutare i pazienti ad evitare l'esposizione del feto alla lenalidomide, il titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio fornira' materiale educativo al personale medico, al fine di rafforzare leavvertenze sulla potenziale teratogenicita' della lenalidomide, di da re consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia edi fornire indicazioni sulla necessita' del test di gravidanza.

Ult eriori avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Tromboembolia venosa. Nei pazienti con mieloma multiplo, la combinazione di lenalidomide e desametasone e' associata a un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP). In questi pazienti, anche la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di TVP possono aumentare il rischio di trombosi. Si raccomanda pertanto, nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone, di usare con precauzione agenti eritropoietici o altri agenti che possano aumentare il rischio di trombosi, come ad es. una terapia ormonale sostitutiva. Qualora la concentrazione di emoglobina aumenti oltre i 13 g/dl l'uso degli agenti eritropoietici deve essere interrotto. I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessita' di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro corto, dolore al torace, gonfiore agli arti inferiori o superiori. A scopo profilattico, deve essere raccomandata l'assunzione di farmaci antitrombotici quali eparina a basso peso molecolare o warfarina, soprattutto in pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori dirischio relativi ad ogni singolo paziente. Neutropenia e trombocitope nia. Nei pazienti con mieloma multiplo, la combinazione di lenalidomide e desametasone e' associata a una piu' elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone. Nei pazienti con mieloma multiplo, la combinazione di lenalidomide e desametasone e' associata a una piu' elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell'1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone. Insufficienza re nale. La lenalidomide viene sostanzialmente escreta attraverso i reni.Pertanto in pazienti con insufficienza renale si deve porre particola re attenzione nella scelta della dose ed e' consigliabile un monitoraggio della funzionalita' renale. Funzionalita' tiroidea. Poiche' sono stati osservati casi di ipotiroidismo, si consiglia di valutare la possibilita' di monitorare la funzionalita' tiroidea. Neuropatia periferica. La lenalidomide e' strutturalmente correlata alla talidomide, che e' nota causare una grave neuropatia periferica. Al momento attuale, non e' possibile escludere un effetto neurotossico potenziale della lenalidomide, associato ad un impiego a lungo termine. Sindrome da lisi tumorale. Dal momento che la lenalidomide presenta attivita' anti-neoplastica, possono manifestarsi complicanze della sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti e di adottare le precauzioni appropriate. Intolleranza al lattosio. Le capsule del medicinale contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Capsule non utilizzate. I pazienti devono essere avvertiti di non dare mai questo medicinale ad altre persone e di restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento.

Interazioni

Gli agenti eritropoietici, o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come ad esempio la terapia ormonale sostitutiva, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone. Contraccettivi orali. Non sonostati condotti studi di interazione con contraccettivi orali. E' noto che il desametasone e' un induttore da debole a moderato del CYP3A4 e che probabilmente influisce su altri enzimi e proteine di trasporto. Non si esclude che l'efficacia dei contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento. Devono essere adottate misure efficaci per evitare una gravidanza. I risultati di studi clinici condotti in vitro sul metabolismo umano indicano che la lenalidomide non e' metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450; questi dati suggeriscono che la somministrazione di lenalidomide insieme a medicinali che inibisconogli enzimi del citocromo P450 ha scarse probabilita' di produrre inte razioni metaboliche nell'uomo. Studi in vitro indicano che la lenalidomide non ha alcun effetto inibitorio su CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A. Warfarina. La somministrazione concomitante di dosiripetute di 10 mg di lenalidomide non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di dosi singole di R e S warfarina. La somministrazio ne concomitante di una singola dose di 25 mg di warfarina non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica della lenalidomide. Tuttavia non e' noto se esiste un'interazione durante l'uso clinico (trattamentoconcomitante con desametasone). Il desametasone e' un induttore enzim atico da debole a moderato e i suoi effetti sulla warfarina non sono noti. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarina durante il trattamento. Digossina. La somministrazione concomitante di 10 mg/giorno di lenalidomide ha aumentato del 14% l'esposizioneplasmatica alla digossina (0,5 mg, dose singola) con un CI (intervall o di confidenza) del 90% [0,52%-28,2%]. Non e' noto se l'effetto possaessere diverso nella situazione terapeutica (dosi superiori di lenali domide e trattamento concomitante con desametasone). Pertanto, duranteil trattamento con lenalidomide, e' consigliato il monitoraggio della concentrazione di digossina.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse piu' frequentemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nel gruppo trattato con lenalidomide/desametasone rispetto al gruppo trattato con placebo/desametasone sono state neutropenia, (39,4%), affaticamento (27,2%), astenia (17,6%), stipsi (23,5%), crampi muscolari (20,1%), trombocitopenia (18,4%), anemia (17,0%), diarrea (14,2%) e esantema (10,2%). Reazioni Avverse al farmaco (RA) osservate in pazienti trattati con lenalidomide/desametasone. Comune (>= 1/100, < 1/10): fibrillazione atriale, palpitazioni, neutropenia, febbrile, pancitopenia, leucopenia, linfocitopenia, evento cerebrovascolare, sincope, neuropatia periferica, neuropatia, neuropatia sensoriale periferica, capogiri, ageusia, disgeusia, parestesia, cefalea, tremore, ipoestesia, sonnolenza, compromissione della memoria, visioneoffuscata, cataratta, riduzione dell'acuita' visiva, aumento della la crimazione, vertigini, embolia polmonare, dispnea, dispnea da sforzo, bronchite, tosse, faringite, nasofaringite, raucedine, singhiozzo, vomito, dispepsia, dolori nella parte superiore dell'addome, gastrite, distensione addominale, dolore addominale, stomatite, secchezza delle fauci, flatulenza, insufficienza renale, edema della faccia, cute secca,prurito, eritema, follicolite, iperpigmentazione della cute, esantema , iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, miopatia steroidea, miopatia, mialgia, artralgia, mal di schiena, dolore osseo, dolore agli arti, dolore toracico muscolo-scheletrico, edema periferico, sintomi Cushingoide-simili, iperglicemia, anoressia, ipocalcemia, ipokaliemia, disidratazione, ipomagnesiemia, ritenzione di liquidi, polmonite, infezione delle basse vie respiratorie, Herpes zoster, Herpes simplex, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, candidiasi orale, infezione orale micotica, trombosi venosa profonda, trombosi venosa di un arto, ipotensione, ipertensione, ipotensione ortostatica, vampate di calore, piressia, brividi, infiammazionedella mucosa, edema, letargia, malessere, disfunzione erettile, ginec omastia, metrorragia, dolore del capezzolo, stato confusionale, allucinazioni, depressione, aggressivita', agitazione, alterazioni dell'umore, ansia, nervosismo, irritabilita', umore alterato.

Gravidanza e allattamento

La lenalidomide e' strutturalmente correlata alla talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Non si puo' escludere un effettoteratogeno della lenalidomide. Non sono disponibili dati clinici rela tivi a gravidanze esposte alla lenalidomide. Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicita' embriofetale. La lenalidomide e' pertantocontroindicata durante la gravidanza. Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravida nza durante il trattamento con lenalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi presso un medico specialista o un esperto in teratologia per valutazione e consiglio. In caso di gravidanzadella partner di un paziente di sesso maschile che assume lenalidomid e, si raccomanda di indirizzare la partner presso un medico specialista o un esperto in teratologia per valutazione e consiglio. Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide, non sono disponibili dati clinici sulla presenza di lenalidomide nel liquido seminale umano. I pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono pertanto utilizzare profilattici se la loro partner e' potenzialmente fertile e non utilizza nessun metodo anticoncezionale. Poiche' non e' noto se la lenalidomide sia secreta nel latte materno umano,si raccomanda di interrompere l'allattamento al seno durante la terap ia con lenalidomide.