REPAGLINIDE BIOGARAN 1 mg (répaglinide), comprimé sécable
| PZN | FR4995474 |
| EAN | 3400949954742 |
| Производитель | Biogaran |
| Форма | Капли |
| Ёмкость | 1x270 |
| Рецепт | требуется |
Аннотация
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ANSM — Дата обновления: 15/02/2016
1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
РЕПАГЛИНИД БИОГАРАН 1 мг, таблетки с риской
2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Репаглинид ......................................................................................................................................... 1 мг
На одну таблетку с риской.
Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки с риской для деления на одной стороне. Таблетку можно разделить на две равные половины дозы.
4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1. Показания к применению
Репаглинид показан для лечения сахарного диабета 2 типа (инсулинонезависимого сахарного диабета (ИНСД)), когда гипергликемия больше не может удовлетворительно контролироваться диетой, физическими упражнениями и снижением массы тела. Репаглинид также показан в комбинации с метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не достигается удовлетворительный контроль при монотерапии метформином.
Лечение следует начинать одновременно с продолжением диеты и физических нагрузок, чтобы снизить уровень глюкозы в крови в связи с приемами пищи.
4.2. Режим дозирования и способ применения
Репаглинид следует принимать перед приемом пищи, а его дозу подбирать индивидуально для оптимизации гликемического контроля. Помимо самоконтроля уровня глюкозы в крови и/или моче пациентом, уровень гликемии должен периодически контролироваться врачом для определения минимальной эффективной дозы для пациента. Уровень гликированного гемоглобина также является показателем для контроля ответа пациента на лечение. Периодический контроль проводится для выявления недостаточного антидиабетического эффекта при максимальной рекомендуемой дозе (первичная неэффективность) и для выявления снижения эффективности после начального периода эффективности (вторичная неэффективность).
Краткосрочное применение репаглинида может оказаться достаточным в случае транзиторного нарушения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, обычно хорошо отвечающих на диетотерапию.
Репаглинид следует принимать перед основными приемами пищи (препрандиальный прием).
Таблетки обычно принимают за 15 минут до еды, но время приема может варьировать от непосредственного момента перед едой до 30 минут до еды (то есть препрандиальный прием при 2, 3 или 4 приемах пищи в сутки). Пациенты, пропускающие прием пищи (или принимающие дополнительный прием пищи), должны быть проинструктированы о необходимости пропустить (или добавить) дозу, соответствующую этому приему пищи.
В случае сопутствующего применения с другими действующими веществами см. разделы 4.4 и 4.5 для коррекции дозы.
Начальная доза
Доза должна определяться врачом в зависимости от потребностей пациента.
Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг. До возможной коррекции дозы следует подождать одну или две недели (в зависимости от гликемического ответа).
Для пациентов, ранее получавших терапию другим пероральным гипогликемическим препаратом, рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг.
Поддерживающая доза
Максимальная рекомендуемая разовая доза составляет 4 мг перед основными приемами пищи.
Максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.
Особые группы пациентов
Репаглинид выводится преимущественно с желчью, поэтому его выведение не нарушается при нарушении функции почек.
Восемь процентов дозы репаглинида выводится почками, а общий плазменный клиренс препарата снижен у пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку у данной категории пациентов чувствительность к инсулину также повышена, рекомендуется соблюдать осторожность при подборе дозы у пациентов с нарушением функции почек.
Клинических исследований у пациентов старше 75 лет или у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось (см. раздел 4.4).
Данный лекарственный препарат не следует применять у детей младше 18 лет ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности.
У ослабленных или истощенных пациентов начальная и поддерживающая дозы должны быть минимальными и подбираться с осторожностью во избежание гипогликемии.
Пациенты, принимающие другие пероральные гипогликемические препараты (ПГП)
Пациенты, принимающие другие пероральные гипогликемические средства, могут быть переведены непосредственно на репаглинид. Однако точного соотношения дозировок между репаглинидом и другими пероральными гипогликемическими препаратами не существует. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов, переводимых на репаглинид, составляет 1 мг непосредственно перед основными приемами пищи.
Репаглинид может назначаться в комбинации с метформином, когда монотерапия метформином недостаточна для адекватного контроля гликемии. В этом случае дозу метформина следует сохранить и одновременно принимать репаглинид. Начальная доза репаглинида составляет 0,5 мг перед основными приемами пищи. Коррекция дозы зависит от гликемического ответа, аналогично монотерапии.
4.3. Противопоказания
Повышенная чувствительность к репаглиниду или к любому из вспомогательных веществ препарата РЕПАГЛИНИД БИОГАРАН.
Сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый сахарный диабет: ИЗСД), отрицательный C-пептид.
Диабетический кетоацидоз, с комой или без комы.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Одновременное применение гемфиброзила (см. раздел 4.5).
4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Общие сведения
Репаглинид предназначен только для случаев, когда гипергликемия и симптомы диабета сохраняются, несмотря на адекватную диету, физические упражнения и снижение массы тела.
Репаглинид, как и другие стимуляторы секреции инсулина, может вызывать гипогликемию.
Гипогликемический эффект препаратов этого типа со временем ослабевает у многих пациентов. Это может быть связано с прогрессированием диабета или со снижением ответа на препарат. Это явление называют вторичной неэффективностью, чтобы отличить его от первичной неэффективности, при которой препарат неэффективен с самого первого применения у данного пациента. Прежде чем констатировать у пациента вторичную неэффективность, следует оценить возможности коррекции дозы и проверить соблюдение диеты и режима физических нагрузок.
Репаглинид действует через специфический участок связывания с короткой продолжительностью действия на β-клетки. Применение репаглинида при вторичной неэффективности других стимуляторов секреции инсулина в клинических исследованиях не изучалось. Исследований, оценивающих комбинацию с другими стимуляторами секреции инсулина и акарбозой, не проводилось.
Проводились исследования в комбинации с инсулином НПХ (нейтральный протамин Хагедорна) или тиазолидиндионами. Однако соотношение пользы и риска не установлено по сравнению с другими терапевтическими комбинациями.
Комбинированная терапия с метформином повышает риск гипогликемии. Когда у пациента, стабилизированного на каком-либо пероральном гипогликемическом препарате, возникает стрессовая ситуация, такая как лихорадка, травма, инфекция или хирургическое вмешательство, может наблюдаться декомпенсация углеводного обмена. В такие периоды может потребоваться отмена репаглинида и временный перевод на инсулин.
Применение репаглинида может быть ассоциировано с повышением частоты развития острого коронарного синдрома (например, инфаркта миокарда) (см. разделы 4.8 и 5.1).
Одновременное применение других веществ
Репаглинид следует применять с осторожностью или избегать его применения у пациентов, принимающих лекарственные средства, влияющие на метаболизм репаглинида (см. раздел 4.5). При необходимости сопутствующего применения следует проводить тщательный гликемический и врачебный контроль.
Особые группы пациентов
Исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Исследований у детей и подростков в возрасте до 18 лет или у пациентов старше 75 лет не проводилось. Следовательно, данный вид лечения у таких пациентов не рекомендуется.
Коррекция дозы должна проводиться с осторожностью у ослабленных или истощенных пациентов. Начальная и поддерживающая дозы изменяются только при необходимости (см. раздел 4.2).
4.5. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Известно, что некоторые лекарственные препараты влияют на метаболизм репаглинида, поэтому возможные взаимодействия всегда должны учитываться врачом, назначающим препарат:
Исследования in vitro показывают, что репаглинид метаболизируется главным образом CYP2C8, но также и CYP3A4. Клинические данные у здоровых добровольцев подтверждают, что CYP2C8 является основным ферментом, участвующим в метаболизме репаглинида, тогда как CYP3A4 играет второстепенную роль. Относительный вклад CYP3A4, тем не менее, может возрастать при ингибировании CYP2C8. Следовательно, метаболизм и, следовательно, клиренс репаглинида могут изменяться под влиянием лекарственных средств, индуцирующих или ингибирующих цитохромы P450. Особое наблюдение требуется при одновременном применении ингибиторов CYP2C8 и 3A4 с репаглинидом.
Исследования in vitro показывают, что репаглинид, по-видимому, является субстратом активного печеночного захвата (посредством транспортного белка органических анионов OATP1B1). Препараты, ингибирующие транспортный белок OATP1B1, также могут повышать концентрацию репаглинида в плазме крови, как было продемонстрировано для циклоспорина (см. ниже).
Следующие вещества могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемический эффект репаглинида: гемфиброзил, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, триметоприм, циклоспорин, другие антидиабетические средства, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), октреотид, алкоголь и анаболические стероиды.
У здоровых добровольцев одновременное применение гемфиброзила (600 мг два раза в сутки), ингибитора CYP2C8, и репаглинида (однократная доза 0,25 мг) приводило к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в 8,1 раза и Cmax репаглинида в 2,4 раза. Период полувыведения удлинялся с 1,3 часа до 3,7 часа, что могло приводить к усилению и пролонгации гипогликемического эффекта репаглинида, а концентрация в плазме крови через 7 часов увеличивалась под действием гемфиброзила в 28,6 раза. Одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано (см. раздел 4.3).
Одновременное применение триметоприма (160 мг два раза в сутки), умеренного ингибитора CYP2C8, и репаглинида (однократная доза 0,25 мг) приводило к увеличению AUC, Cmax и t1/2 репаглинида (в 1,6 раза, 1,4 раза и 1,2 раза соответственно) без статистически значимого влияния на уровень гликемии. Это отсутствие фармакодинамического эффекта наблюдалось при субтерапевтической дозе репаглинида. Поскольку профиль безопасности данной комбинации не изучался для доз, превышающих 0,25 мг репаглинида и 320 мг триметоприма, одновременного применения триметоприма и репаглинида следует избегать. При необходимости сопутствующего применения следует проводить тщательный гликемический и врачебный контроль (см. раздел 4.4).
Рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, а также CYP2C8, действует одновременно как индуктор и ингибитор метаболизма репаглинида. Предварительная терапия рифампицином (600 мг) в течение семи дней с последующим совместным приемом репаглинида (однократная доза 4 мг) на седьмой день приводила к снижению AUC на 50 % (результат комбинированного индуцирующего и ингибирующего действия). При приеме репаглинида через 24 часа после последней дозы рифампицина наблюдалось снижение AUC репаглинида на 80 % (только индуцирующее действие). Таким образом, одновременное применение рифампицина и репаглинида может потребовать коррекции дозы репаглинида, которая должна основываться на тщательном контроле гликемии не только в начале терапии рифампицином (выраженное ингибирующее действие), но также в процессе лечения (комбинированное индуцирующее и ингибирующее действие) и при отмене терапии (только индуцирующее действие), вплоть до приблизительно двух недель после отмены рифампицина, когда индуцирующее действие рифампицина прекращается. Не исключено, что другие индукторы, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой, могут вызывать аналогичный эффект.
Влияние кетоконазола, типичного представителя мощных конкурентных ингибиторов CYP3A4, на фармакокинетику репаглинида изучалось у здоровых добровольцев. Одновременный прием 200 мг кетоконазола и репаглинида (однократная доза 4 мг) увеличивал AUC и Cmax репаглинида в 1,2 раза, при этом гликемический профиль изменялся менее чем на 8 %. Одновременный прием 100 мг итраконазола, ингибитора CYP3A4, у здоровых добровольцев также приводил к увеличению AUC в 1,4 раза. Достоверного влияния на уровень гликемии у здоровых добровольцев отмечено не было. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременный прием 250 мг кларитромицина, мощного суицидного ингибитора CYP3A4, незначительно увеличивал AUC репаглинида в 1,4 раза и его Cmax в 1,7 раза; средняя инкрементная AUC сывороточного инсулина увеличивалась в 1,5 раза, а его максимальная концентрация — в 1,6 раза. Точный механизм этого взаимодействия не ясен.
В исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, одновременный прием репаглинида (однократная доза 0,25 мг) и циклоспорина (повторная доза 100 мг) приводил к увеличению AUC репаглинида в 2,5 раза и Cmax репаглинида в 1,8 раза. Хотя это взаимодействие не было установлено для доз, превышающих 0,25 мг репаглинида, одновременного применения циклоспорина и репаглинида следует избегать. При необходимости сопутствующего применения следует проводить тщательный гликемический и врачебный контроль (см. раздел 4.4).
Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.
Одновременный прием циметидина, нифедипина, эстрогенов или симвастатина (являющихся субстратами CYP3A4) с репаглинидом существенно не влиял на фармакокинетические параметры репаглинида.
Репаглинид не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические свойства дигоксина, теофиллина или варфарина в равновесном состоянии при приеме здоровыми добровольцами. Таким образом, коррекции дозы этих препаратов при одновременном применении с репаглинидом не требуется.
Следующие вещества могут ослаблять гипогликемический эффект репаглинида: пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, тиазиды, кортикостероиды, даназол, тиреоидные гормоны и симпатомиметики.
При назначении или отмене этих препаратов у пациента, принимающего репаглинид, за пациентом следует тщательно наблюдать для выявления любых изменений контроля гликемии.
При применении репаглинида с другими лекарственными препаратами, которые, как и репаглинид, выводятся преимущественно с желчью, следует учитывать возможность потенциального взаимодействия.
4.6. Фертильность, беременность и лактация
Исследований применения репаглинида во время беременности или в период грудного вскармливания не проводилось. Соответственно, безопасность применения репаглинида у беременных женщин не может быть определена. До настоящего времени в исследованиях на животных тератогенного действия репаглинида выявлено не было. У крыс, подвергавшихся воздействию высоких доз на поздних сроках беременности и в период лактации, наблюдались эмбриотоксичность и аномальное развитие конечностей у плодов и новорожденных. Репаглинид обнаруживался в молоке подопытных животных. По этим причинам применения репаглинида следует избегать во время беременности, и его не следует назначать женщинам в период грудного вскармливания.
4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Пациенты должны быть предупреждены о мерах предосторожности во избежание гипогликемии перед управлением автотранспортом, особенно те, у кого предвестники гипогликемии отсутствуют или слабо выражены, либо у кого эпизоды гипогликемии возникают часто. В таких обстоятельствах способность управлять транспортным средством должна быть поставлена под вопрос.
4.8. Нежелательные реакции
Опыт применения репаглинида и других антидиабетических средств выявил следующие нежелательные реакции: частота определяется следующим образом: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко: аллергия.
Генерализованные реакции гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция) или иммунологические реакции, такие как васкулиты.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто: гипогликемия.
Частота неизвестна: гипогликемическая кома и гипогликемическая потеря сознания.
Как и при применении других антидиабетических средств, после введения репаглинида наблюдались гипогликемические реакции. Эти реакции обычно умеренные и легко купируются приемом углеводов. В случае тяжелой реакции, требующей посторонней помощи, может потребоваться инфузия глюкозы. Возникновение таких реакций, как и при любой антидиабетической терапии, зависит от индивидуальных факторов, таких как пищевые привычки, дозировка, физическая активность и стресс (см. раздел 4.4). Взаимодействие с другими лекарственными препаратами может увеличивать риск гипогликемии (см. раздел 4.5). В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях гипогликемии у пациентов, получавших репаглинид в комбинации с метформином или тиазолидиндионом.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боли в животе и диарея.
Очень редко: рвота и запор.
Частота неизвестна: тошнота.
Желудочно-кишечные расстройства, такие как боль в животе, диарея, тошнота, рвота и запор, наблюдались в ходе клинических исследований. Частота и тяжесть этих симптомов были того же порядка, что и при приеме других пероральных стимуляторов секреции инсулина.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частота неизвестна: гиперчувствительность.
Могут возникать кожные реакции гиперчувствительности, такие как эритема, зуд, покраснение и крапивница. Данных, позволяющих подозревать перекрестную аллергию к производным сульфонилмочевины из-за их различной химической структуры, нет.
Нарушения со стороны органа зрения
Очень редко: нарушения зрения.
Известно, что колебания уровня глюкозы в крови могут вызывать преходящие нарушения зрения, особенно в начале терапии. Такие нарушения наблюдались лишь в единичных случаях после начала лечения репаглинидом. В клинических исследованиях ни один из этих случаев ни разу не потребовал прекращения лечения репаглинидом.
Нарушения со стороны сердца
Редко: сердечно-сосудистые заболевания.
Сахарный диабет 2 типа ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. В эпидемиологическом исследовании сообщалось о более высокой частоте острого коронарного синдрома в группе репаглинида. Однако причинно-следственная связь остается неопределенной (см. разделы 4.4 и 5.1).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редко: нарушение функции печени.
В очень редких случаях наблюдалась тяжелая печеночная дисфункция. Однако причинно-следственная связь с репаглинидом не установлена.
Очень редко: повышение активности печеночных ферментов.
Изолированные случаи повышения активности печеночных ферментов наблюдались во время лечения репаглинидом. Большинство этих случаев были умеренными и преходящими, и лишь немногим пациентам пришлось прекратить лечение из-за повышения печеночных ферментов.
4.9. Передозировка
Репаглинид применялся с еженедельным повышением дозы от 4 до 20 мг четыре раза в день в течение 6 недель. Проблем с безопасностью не возникало. В ходе этого исследования гипогликемия предотвращалась увеличением потребления калорий. Относительная передозировка может проявляться выраженным гипогликемическим эффектом с появлением симптомов гипогликемии (головокружение, потливость, тремор, головная боль и т. д.). При возникновении таких симптомов следует принять соответствующие меры для купирования гипогликемии (пероральный прием углеводов). Более тяжелые гипогликемические состояния с судорогами, потерей сознания или комой следует лечить внутривенным введением глюкозы.
5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: производное карбамоилметилбензойной кислоты (dérivé de l'acide carbamoylméthyl benzoïque), код АТХ: A10BX02.
Репаглинид является новым пероральным стимулятором секреции короткого действия. Репаглинид быстро и выраженно снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина поджелудочной железой, что зависит от сохранности функционирования β-клеток островков поджелудочной железы.
Репаглинид блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране β-клеток посредством целевого белка, отличного от такового у других стимуляторов секреции. В результате происходит деполяризация β-клеток и открываются кальциевые каналы. Массивный вход кальция индуцирует секрецию инсулина β-клетками.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа инсулинотропный ответ на прием пищи развивался через 30 минут после перорального приема дозы репаглинида. Это обеспечивало гипогликемический эффект на протяжении всего периода приема пищи. Высокая концентрация инсулина не сохранялась дольше времени стимуляции, связанной с приемом пищи. Концентрация репаглинида в плазме крови быстро снижалась, и низкие концентрации препарата выявлялись у пациентов с сахарным диабетом 2 типа через 4 часа после приема.
Дозозависимое снижение гликемии было продемонстрировано у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших дозы репаглинида от 0,5 до 4 мг.
Результаты клинических исследований показали, что репаглинид обладал оптимальной эффективностью при приеме перед каждым основным приемом пищи (препрандиальный прием).
Репаглинид обычно следует принимать за 15 минут до еды, но этот интервал может варьировать от 0 до 30 минут до еды.
Эпидемиологическое исследование показало повышенный риск острого коронарного синдрома у пациентов, получавших репаглинид, по сравнению с пациентами, получавшими производные сульфонилмочевины (см. разделы 4.4 и 4.8).
5.2. Фармакокинетические свойства
Репаглинид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, вследствие чего его концентрация в плазме крови быстро нарастает. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1 часа после приема. После достижения этого максимума концентрация в плазме быстро снижается, и репаглинид выводится за 4–6 часов. Период полувыведения из плазмы составляет около 1 часа.
Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью 63 % (CV 11 %), низким объемом распределения 30 литров (соответствует распределению во внутриклеточной жидкости) и быстрым выведением из крови.
В клинических исследованиях наблюдалась значительная межиндивидуальная вариабельность (60 %) концентрации репаглинида в плазме крови. Внутрииндивидуальная вариабельность низкая или умеренная (35 %), и поскольку доза репаглинида должна подбираться в зависимости от клинического ответа, межиндивидуальная вариабельность не влияет на эффективность.
Степень экспозиции репаглинида повышена у пациентов с печеночной недостаточностью и у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Площадь под кривой (± SD) после однократного приема дозы 2 мг (4 мг у пациентов с печеночной недостаточностью) составляла 31,4 нг/мл x ч (28,3) у здоровых добровольцев, 304,9 нг/мл x ч (228,0) у пациентов с печеночной недостаточностью и 117,9 нг/мл x ч (83,8) у пожилых пациентов с диабетом 2 типа. После пятидневного лечения репаглинидом (2 мг 3 раза в сутки) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина = 20 - 39 мл/мин) результаты показали достоверное двукратное увеличение экспозиции (AUC) и периода полувыведения (t1/2) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.
У человека репаглинид в значительной степени связывается с белками плазмы (более 98 %).
Не было выявлено достоверных различий в фармакокинетике репаглинида при его приеме за 0, 15 или 30 минут до еды либо натощак.
Репаглинид практически полностью метаболизируется, и ни один из метаболитов не обладает клинически значимым гипогликемическим действием.
Репаглинид и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Очень малая фракция (менее 8 %) введенной дозы обнаруживается в моче, главным образом в виде метаболитов. Менее 1 % исходного препарата обнаруживается в кале.
5.3. Доклинические данные по безопасности
Неклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности и канцерогенности, не выявили особой опасности для человека.
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1. Перечень вспомогательных веществ
Микрокристаллическая целлюлоза, кальция гидрофосфат безводный, кукурузный крахмал, полакрилин калия, повидон K30, глицерол 99,5 %, магния стеарат, меглюмин, полоксамер 188, железа оксид желтый (E172).
6.2. Несовместимость
Не применимо.
6.3. Срок годности
Флакон ПЭВП: 2 года.
Блистеры холодного формования (ОПА/Алюминий/ПВХ/Алюминий): 4 года.
6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Особых мер предосторожности при хранении не требуется.
6.5. Характер и состав первичной упаковки
Пачка по 30, 90, 120 или 270 таблеток в блистерах (ОПА/Алюминий/ПВХ/Алюминий).
Пачка по 90 или 270 таблеток во флаконе (ПЭВП) с крышкой из полиэтилена низкой плотности.
Пачка по 270 таблеток во флаконе (ПЭВП) с крышкой из полипропилена/полиэтилена с устройством защиты от вскрытия детьми.
Не все фасовки могут быть представлены на рынке.
6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного препарата и обращении с ним
Специальных требований нет.
7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
LABORATOIRES BIOGARAN
15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92707 COLOMBES CEDEX
ФРАНЦИЯ
8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
34009 499 542 2 3 : 30 таблеток в блистерах (ОПА/Алюминий/ПВХ/Алюминий).
34009 499 543 9 1 : 90 таблеток в блистерах (ОПА/Алюминий/ПВХ/Алюминий).
34009 499 544 5 2 : 120 таблеток в блистерах (ОПА/Алюминий/ПВХ/Алюминий).
34009 499 545 1 3 : 270 таблеток в блистерах (ОПА/Алюминий/ПВХ/Алюминий).
34009 499 546 8 1 : 90 таблеток во флаконе (ПЭВП) с пробкой (ПЭНП).
34009 499 547 4 2 : 270 таблеток во флаконе (ПЭВП) с пробкой (ПЭНП).
34009 300 504 8 4 : 270 таблеток во флаконе (ПЭВП) с крышкой (ПП/ПЭ) с устройством защиты от вскрытия детьми.
9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ/ПРОДЛЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ
[Заполняется держателем]
10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
[Заполняется держателем]
11. ДОЗИМЕТРИЯ
Не применимо.
12. ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Не применимо.
УСЛОВИЯ НАЗНАЧЕНИЯ И ОТПУСКА
Список I.
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 15/02/2016
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
REPAGLINIDE BIOGARAN 1 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Répaglinide ......................................................................................................................................... 1 mg
Pour un comprimé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés jaunes, ronds, biconvexes avec une barre de sécabilité sur une face. Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 (Diabète Non InsulinoDépendant (DNID)), lorsque l´hyperglycémie ne peut plus être contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire, l´exercice physique et la perte de poids. Le répaglinide est aussi indiqué en association avec la metformine chez les diabétiques de type 2 qui ne sont pas équilibrés de façon satisfaisante par la metformine seule.
Le traitement doit être débuté conjointement à la poursuite du régime et de l´exercice physique afin de diminuer la glycémie en relation avec les repas.
4.2. Posologie et mode d´administration
Le répaglinide doit être administré avant les repas et sa posologie adaptée individuellement afin d´optimiser le contrôle glycémique. En plus de l´autosurveillance du glucose sanguin et/ou urinaire par le patient, la glycémie doit être contrôlée périodiquement par le médecin afin de déterminer la dose minimale efficace pour le patient. Le taux d´hémoglobine glyquée est aussi un indicateur de contrôle de la réponse du patient au traitement. On effectuera des contrôles périodiques afin de détecter un effet antidiabétique insuffisant à la dose maximale recommandée (échec primaire) et pour détecter une réduction d´efficacité après une période initiale d´efficacité (échec secondaire).
L´administration à court terme de répaglinide pourra se révéler suffisante en cas de déséquilibre glycémique transitoire chez les diabétiques de type 2 qui réagissent habituellement bien au régime alimentaire.
Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administration préprandiale).
Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant le repas mais le moment de la prise peut varier entre immédiatement avant le repas et jusqu´à 30 minutes avant le repas (c´est-à-dire une administration préprandiale aux 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui sautent un repas (ou qui prennent un repas supplémentaire) doivent apprendre à supprimer (ou à ajouter) une dose correspondant à ce repas.
En cas d´utilisation concomitante avec d´autres substances actives, se référer aux rubriques 4.4 et 4.5 pour adapter la posologie.
Dose initiale
La posologie doit être déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient.
La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. On attendra une ou deux semaines avant de procéder à l´adaptation éventuelle des doses (selon la réponse glycémique).
Pour les patients antérieurement traités par un autre antidiabétique oral, la dose initiale recommandée est de 1 mg.
Dose d´entretien
La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg, à prendre aux principaux repas.
La dose journalière totale maximale ne doit pas excéder 16 mg.
Groupes de patients spécifiques
Le répaglinide est principalement excrété par voie biliaire et par conséquent l´excrétion n´est pas affectée en cas d´altération de la fonction rénale.
Huit pour cent d´une dose de répaglinide est excrétée par voie urinaire et la clairance plasmatique totale du produit est diminuée chez les patients souffrant d´insuffisance rénale. Comme la sensibilité à l´insuline est par ailleurs augmentée chez cette catégorie de patients, il est conseillé d´être prudent lors de l´adaptation des doses chez les patients insuffisants rénaux.
Aucune étude clinique n´a été réalisée chez les patients de plus de 75 ans ou chez les patients souffrant d´une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l´enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l´absence de données d´efficacité et de sécurité d´emploi.
Chez les patients débilités ou dénutris, la posologie initiale et d´entretien doit être minimale et prudemment adaptée afin d´éviter les hypoglycémies.
Patients prenant d´autres antidiabétiques oraux (ADO)
Les patients prenant d´autres antidiabétiques oraux peuvent être transférés directement au répaglinide. Cependant, il n´existe aucun rapport de posologie précis entre le répaglinide et les autres antidiabétiques oraux. La dose initiale maximale recommandée chez les patients transférés au répaglinide est de 1 mg, à prendre immédiatement avant les repas principaux.
Le répaglinide peut être prescrit en association avec la metformine lorsque celle-ci ne suffit pas à assurer une régulation correcte de la glycémie. Dans ce cas, on doit maintenir la dose de metformine et administrer le répaglinide simultanément. La posologie initiale de répaglinide est de 0,5 mg, à prendre avant les principaux repas. L´adaptation des doses dépend de la réponse glycémique, comme pour la monothérapie.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité au répaglinide ou à l´un des excipients de REPAGLINIDE BIOGARAN.
· Diabète de type 1 (Diabète InsulinoDépendant: DID), peptide C négatif.
· Acidocétose diabétique, avec ou sans coma.
· Insuffisance hépatique sévère.
· Utilisation concomitante de gemfibrozil (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi
Généralités
Le répaglinide est réservé aux cas où l´hyperglycémie et les symptômes de diabète persistent malgré un régime alimentaire adéquat, de l´exercice physique et une perte de poids.
Le répaglinide peut comme les autres agents insulino-sécrétagogues induire une hypoglycémie.
L´effet hypoglycémiant de ce type de produit finit par s´atténuer avec le temps chez de nombreux patients. Ceci peut être dû à une aggravation du diabète ou à une diminution de la réponse au produit. Ce phénomène est appelé échec secondaire, pour le distinguer de l´échec primaire, au cours duquel le médicament est inefficace dès sa première utilisation chez un patient donné. Avant de classer un patient en échec secondaire, on évaluera les possibilités d´ajustement de la dose et on contrôlera le suivi du régime alimentaire et de l´exercice physique.
Le répaglinide agit par l´intermédiaire d´un site de fixation spécifique avec une courte durée d´action sur les cellules β. L´utilisation du répaglinide en cas d´échec secondaire d´un autre insulino-sécrétagogue n´a pas été évaluée dans les études cliniques. Il n´a été réalisé aucune étude évaluant l´association avec d´autres insulino-sécrétagogues et l´acarbose.
Des études en association avec l´insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn) ou les thiazolidinediones ont été réalisées. Cependant, le rapport bénéfice risque n´est pas établi en comparaison avec d´autres associations thérapeutiques.
Le traitement associé avec la metformine augmente le risque d´hypoglycémie. Lorsqu´un patient stabilisé par un antidiabétique oral quelconque subit un stress de type fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale, on peut observer un déséquilibre glycémique. Durant ces périodes, il pourra être nécessaire d´interrompre la prise de répaglinide et d´administrer temporairement de l´insuline.
L´utilisation du répaglinide peut être associée à une augmentation de la fréquence du syndrome coronarien aigu (par exemple l´infarctus du myocarde) (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Utilisation concomitante d´autres substances
Le répaglinide doit être utilisé avec précaution ou évité chez des patients prenant des médicaments ayant une action sur le métabolisme du répaglinide (voir rubrique 4.5). Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé.
Groupes de patients spécifiques
Aucune étude n´a été réalisée chez les patients souffrant d´une altération de la fonction hépatique. Aucune étude n´a été réalisée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans ou chez les patients de plus de 75 ans. Par conséquent, ce type de traitement n´est pas recommandé chez ces patients.
L´adaptation posologique se fera avec prudence chez les patients débilités ou dénutris. La posologie initiale ainsi que la posologie d´entretien ne seront modifiées qu´en cas de nécessité (voir rubrique 4.2).
4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions
On sait que certains médicaments influent sur le métabolisme du répaglinide, les interactions possibles doivent donc toujours être prises en compte par le prescripteur:
Les études in vitro montrent que le répaglinide est essentiellement métabolisé par le CYP2C8, mais également par le CYP3A4. Les données cliniques chez des volontaires sains confirment le fait que le CYP2C8 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du répaglinide, le CYP3A4 jouant un rôle mineur. La contribution relative du CYP3A4 peut néanmoins augmenter si le CYP2C8 est inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et donc la clairance du répaglinide, peuvent être modifiés par les médicaments inducteurs ou inhibiteurs des cytochromes P450. Un suivi particulier devra être entrepris lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 et du 3A4 sont administrés simultanément avec le répaglinide.
Les études in vitro montrent que le répaglinide semble être un substrat permettant sa capture active par le foie (via une protéine de transport des anions organiques dénommée OATP1B1). Les médicaments qui inhibent la protéine de transport OATP1B1 peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du répaglinide, comme cela a été démontré avec la ciclosporine (voir ci-dessous).
Les substances suivantes peuvent accentuer et/ou prolonger l´effet hypoglycémiant du répaglinide: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, triméthoprime, ciclosporine, autres antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants non sélectifs, inhibiteurs de l´enzyme de conversion (IEC), salicylés, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), octréotide, alcool et stéroïdes anabolisants.
Chez des volontaires sains, l´administration concomitante de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a multiplié l´aire sous la courbe (ASC) par 8,1 et la Cmax du répaglinide par 2,4. Sa demi-vie a été prolongée de 1,3 heures à 3,7 heures, ce qui pourrait augmenter et prolonger l´effet hypoglycémiant du répaglinide, et la concentration plasmatique à 7 heures a, quant à elle, été multipliée par 28,6 par le gemfibrozil. L´utilisation concomitante de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
L´administration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a entraîné une augmentation de l´ASC, de la Cmax et du t1/2 du répaglinide (respectivement de 1,6 fois, 1,4 fois et 1,2 fois) sans effets statistiquement significatifs sur la glycémie. Cette absence d´effet pharmacodynamique a été observée avec une dose sub-thérapeutique de répaglinide. Comme le profil de tolérance de cette association n´a pas été étudié pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide et 320 mg de triméthoprime, l´utilisation concomitante de triméthoprime et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).
La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 mais également du CYP2C8, agit à la fois comme inducteur et comme inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Un pré-traitement de sept jours par la rifampicine (600 mg), suivi par l´administration concomitante de répaglinide (dose unique de 4 mg) au septième jour a réduit l´ASC de 50 % (résultat de l´action inductrice et inhibitrice combinée). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80 % de l´ASC du répaglinide a été observée (action inductrice seule). L´administration concomitante de rifampicine et de répaglinide peut par conséquent nécessiter un ajustement de la posologie du répaglinide qui doit être basé sur le suivi attentif de la glycémie, non seulement lors de l´initiation du traitement par la rifampicine (forte action inhibitrice), mais également au cours du traitement (action inductrice et inhibitrice combinée) et à l´arrêt du traitement (action inductrice seule), et ce, jusqu´à deux semaines environ après l´arrêt de la rifampicine, lorsque l´action inductrice de la rifampicine a disparu. Il n´est pas exclu que d´autres inducteurs comme par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissent présenter un effet similaire.
L´effet du kétoconazole, un représentant type des inhibiteurs compétitifs puissants du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez des sujets sains. L´administration concomitante de 200 mg de kétoconazole et de répaglinide (dose unique de 4 mg) a multiplié par 1,2 l´ASC et la Cmax du répaglinide, le profil glycémique variant de moins de 8 %. L´administration concomitante de 100 mg d´itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, chez des volontaires sains a également multiplié l´ASC par 1,4. Aucun effet significatif sur la glycémie n´a été observé chez des volontaires sains. Lors d´une étude d´interaction chez des volontaires sains, l´administration concomitante de 250 mg de clarithromycine, un puissant inhibiteur suicide du CYP3A4, a légèrement augmenté l´ASC du répaglinide de 1,4 fois et sa Cmax de 1,7 fois, l´ASC incrémentielle moyenne de l´insuline sérique a été multipliée par 1,5 et sa concentration maximale par 1,6. Le mécanisme exact de cette interaction n´est pas clair.
Dans une étude menée chez des volontaires sains, l´administration concomitante de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) et de ciclosporine (dose répétée de 100 mg) a multiplié par 2,5 fois l´ASC du répaglinide et par 1,8 fois la Cmax du répaglinide. Bien que cette interaction n´ait pas été établie pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide, l´utilisation concomitante de ciclosporine et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).
Les β-bloquants peuvent masquer les symptômes d´hypoglycémie.
L´administration concomitante de cimétidine, de nifédipine, d´estrogènes ou de simvastatine, tous substrats du CYP3A4, avec le répaglinide, n´a pas affecté de façon significative les paramètres pharmacocinétiques du répaglinide.
Le répaglinide n´a aucun effet clinique significatif sur les propriétés pharmacocinétiques à l´état d´équilibre de la digoxine, de la théophylline ou de la warfarine administrées à des volontaires sains. Ainsi, aucun ajustement de la posologie de ces substances n´est nécessaire en cas d´administration concomitante de répaglinide.
Les substances suivantes peuvent réduire l´effet hypoglycémiant du répaglinide: contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine, thiazidiques, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes et sympathomimétiques.
En cas d´administration ou de suppression de ces médicaments chez un patient prenant du répaglinide, on surveillera le patient avec soin afin de détecter toute modification du contrôle glycémique.
Lorsque le répaglinide est administré avec d´autres médicaments excrétés principalement par voie biliaire comme le répaglinide, une interaction potentielle peut être envisagée.
4.6. Grossesse et allaitement
Il n´y a pas d´étude sur la prise de répaglinide durant la grossesse ou l´allaitement. En conséquence, la sécurité d´utilisation du répaglinide chez la femme enceinte ne peut être déterminée. Jusqu´à présent le répaglinide n´a pas montré d´effet tératogène dans les études chez l´animal. Une embryotoxicité, un développement anormal des membres chez les fœtus et nouveau-nés, ont été observés chez des rats exposés à de fortes doses à la fin de la gestation et durant la période d´allaitement. Le répaglinide a été détecté dans le lait des animaux d´expérience. Pour ces raisons, le répaglinide doit être évité durant la grossesse et ne doit pas être prescrit chez les femmes qui allaitent.
4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant de conduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier ceux chez qui les symptômes annonciateurs d´hypoglycémie sont absents ou diminués ou ceux qui ont de fréquents épisodes d´hypoglycémie. La capacité à conduire un véhicule doit être mise en question dans ces circonstances.
4.8. Effets indésirables
L´expérience acquise avec le répaglinide et les autres antidiabétiques a mis en évidence les effets indésirables suivants: L´incidence est définie comme suit: fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Très rare: Allergie.
Réactions d´hypersensibilité généralisées (par exemple réaction anaphylactique), ou réactions immunologiques comme des vascularites.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: Hypoglycémie.
Fréquence indéterminée: Coma hypoglycémique et perte de connaissance hypoglycémique.
Comme pour les autres antidiabétiques, des réactions d´hypoglycémie ont été observées après l´administration de répaglinide. Ces réactions sont généralement modérées et cèdent facilement à la prise de glucides. En cas de réaction sévère, nécessitant l´aide d´un tiers, une perfusion de glucose pourra être nécessaire. La survenue de telles réactions dépend, comme pour tout traitement antidiabétique, de facteurs individuels comme les habitudes alimentaires, la posologie, la pratique d´un exercice et le stress (voir rubrique 4.4). Des interactions avec d´autres médicaments peuvent augmenter le risque d´hypoglycémie (voir rubrique 4.5). Après la mise sur le marché, des cas d´hypoglycémie ont été rapportés chez des patients recevant le répaglinide en association à la metformine ou à une thiazolidinedione.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Douleurs abdominales et diarrhées.
Très rare: Vomissements et constipation.
Fréquence indéterminée: Nausées.
Des troubles gastro-intestinaux tels que douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements et constipation ont été observés durant les essais cliniques. La fréquence et la gravité de ces symptômes étaient du même ordre qu´avec d´autres insulino-sécrétagogues oraux.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée: Hypersensibilité.
Des réactions d´hypersensibilité cutanée, de type érythème, démangeaisons, rougeurs et urticaire, peuvent survenir. Rien ne permet de suspecter une allergénicité croisée aux sulfonylurées, à cause de leur structure chimique différente.
Affections oculaires
Très rare: Troubles de la vision.
On sait que les fluctuations de la glycémie peuvent causer des troubles de la vision transitoires, au début du traitement en particulier. Ces troubles n´ont été observés que dans quelques rares cas après le début du traitement avec le répaglinide. Lors des essais cliniques, aucun de ces cas n´a jamais imposé l´interruption du traitement par le répaglinide.
Affections cardiaques
Rare: maladie cardiovasculaire.
Le diabète de type 2 est associé à une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire. Dans une étude épidémiologique, une fréquence plus importante du syndrome coronarien aigu a été rapportée dans le groupe répaglinide. Cependant, la relation de cause à effet reste incertaine (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Affections hépatobiliaires
Très rare: Fonction hépatique anormale.
Dans de très rares cas, un dysfonctionnement hépatique sévère a été observé. Cependant, la relation de cause à effet avec le répaglinide n´a pas été établie.
Très rare: Augmentation des enzymes hépatiques.
Des cas isolés d´augmentation des enzymes hépatiques ont été observés durant le traitement avec le répaglinide. La plupart de ces cas étaient modérés et transitoires et seuls quelques rares patients ont dû cesser le traitement en raison d´une augmentation des enzymes hépatiques.
4.9. Surdosage
Le répaglinide a été administré avec une augmentation hebdomadaire des doses de 4 à 20 mg quatre fois par jour sur une période de 6 semaines. Aucun problème de sécurité ne s´est posé. Durant cette étude l´hypoglycémie était prévenue par augmentation de l´apport calorique. Un surdosage relatif peut donc se traduire par un effet hypoglycémiant exagéré avec apparition de symptômes d´hypoglycémie (vertiges, transpiration, tremblements, maux de tête, etc.). En cas de survenue de tels symptômes, des mesures adaptées doivent être prises pour corriger l´hypoglycémie (prise de glucides par voie orale). Les hypoglycémies plus sévères avec convulsions, perte de connaissance ou coma doivent être traitées par administration IV de glucose.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique: DERIVE DE L´ACIDE CARBAMOYLMETHYL BENZOIQUE, Code ATC: A10BX02.
Le répaglinide est un nouveau sécrétagogue oral à action rapide. Le répaglinide abaisse fortement la glycémie en stimulant la sécrétion d´insuline par le pancréas, un effet qui dépend du bon fonctionnement des cellules β des îlots pancréatiques.
Le répaglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants de la membrane des cellules β via une protéine cible différente des autres sécrétagogues. Les cellules β sont ainsi dépolarisées et les canaux calciques s´ouvrent. L´entrée massive de calcium induit alors une sécrétion d´insuline par les cellules β.
Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à un repas est survenue 30 minutes après la prise orale d´une dose de répaglinide. Ceci s´est traduit par un effet hypoglycémiant sur toute la durée du repas. La forte concentration d´insuline n´a pas persisté au-delà de la stimulation liée au repas. Les taux plasmatiques de répaglinide ont diminué rapidement et des faibles concentrations plasmatiques de ce médicament ont été relevées chez les patients diabétiques de type 2, 4 heures après l´administration.
Une baisse de la glycémie dépendante de la dose a été mise en évidence chez les patients diabétiques de type 2 ayant reçu des doses de répaglinide comprises entre 0,5 et 4 mg.
Les résultats des études cliniques ont montré que le répaglinide avait une efficacité optimale quand il était administré avant chaque repas principal (administration préprandiale).
Le répaglinide doit habituellement être administré dans les 15 minutes précédant le repas, mais cet intervalle peut varier de 0 à 30 minutes avant le repas.
Une étude épidémiologique a suggéré une augmentation du risque de syndrome coronarien aigu chez les patients traités par répaglinide par rapport aux patients traités par sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le répaglinide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal si bien que sa concentration plasmatique augmente rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans l´heure qui suit l´administration. Après avoir atteint ce maximum, la concentration plasmatique diminue rapidement et le répaglinide est éliminé en 4 à 6 heures. La demi-vie d´élimination plasmatique est de 1 heure environ.
La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par une biodisponibilité absolue moyenne de 63 % (CV 11 %), un faible volume de distribution, de 30 litres (en accord avec la distribution dans les liquides intracellulaires) et une élimination rapide dans le sang.
Dans les études cliniques il a été observé une importante variabilité interindividuelle (60 %) de la concentration plasmatique du répaglinide. La variabilité intraindividuelle est faible à modérée (35 %) et comme la posologie du répaglinide doit être adaptée en fonction de la réponse clinique, l´efficacité n´est pas affectée par la variabilité interindividuelle.
Le degré d´exposition au répaglinide est augmenté chez les patients souffrant d´insuffisance hépatique et chez les patients diabétiques de type 2 âgés. L´aire sous la courbe (± DS) après une exposition à une dose unique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) était de 31,4 ng/ml x heure (28,3) chez les volontaires sains, 304,9 ng/ml x heure (228,0) chez les patients insuffisants hépatiques et 117,9 ng/ml x heure (83,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2. Après un traitement de cinq jours par le répaglinide (2 mg x 3/jour) chez des patients souffrant d´insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = 20 - 39 ml/min), les résultats montrent une augmentation significative de deux fois de l´exposition (ASC) et de la demi-vie (t1/2) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale.
Chez l´homme, le répaglinide se lie fortement aux protéines plasmatiques (plus de 98 %).
Aucune différence significative de la pharmacocinétique du répaglinide n´a été mise en évidence quand le répaglinide était administré 0, 15 ou 30 minutes avant un repas ou chez des sujets à jeun.
Le répaglinide est presque totalement métabolisé et aucun des métabolites ne présente d´effet hypoglycémiant cliniquement significatif.
Le répaglinide et ses métabolites sont principalement excrétés par la bile. Une fraction très réduite (moins de 8 %) de la dose administrée apparaît dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Moins de 1 % du médicament précurseur est retrouvé dans les fèces.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et de cancérogénèse n´ont pas révélé de risque particulier pour l´homme.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre, amidon de maïs, polacriline potassique, povidone K30, glycérol 99,5 %, stéarate de magnésium, méglumine, poloxamère 188, oxyde de fer jaune (E172).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
Flacon PEHD : 2 ans.
Plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) : 4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur
Boîte de 30, 90, 120 ou 270 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
Boîte de 90 ou 270 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon en polyéthylène basse densité.
Boîte de 270 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon en polypropylène/polyéthylène contenant une fermeture de sécurité enfant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d´exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRES BIOGARAN
15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92707 COLOMBES CEDEX
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 499 542 2 3 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 499 543 9 1 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 499 544 5 2 : 120 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 499 545 1 3 : 270 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 499 546 8 1 : 90 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD).
· 34009 499 547 4 2 : 270 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD).
· 34009 300 504 8 4 : 270 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PP/PE) contenant une fermeture de sécurité enfant.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.