Categoria farmacoterapeutica

Ipoglicemizzanti orali, escluse le insuline.

Principi attivi

Repaglinide.

Eccipienti

Calcio idrogeno fosfato (anidro); povidone; meglumina; poloxamer; glicerolo (85%); cellulosa microcristallina (grado 101; E460); cellulosa microcristallina (grado 102); amido di mais; polacrilin potassio; magnesio stearato; ossido di ferro giallo (E172; solo compresse da 1 mg); ossido di ferro rosso (E172; solo compresse da 2 mg).

Indicazioni

Adulti con diabete mellito di tipo 2 la cui iperglicemia non puo' piu'essere controllata in maniera soddisfacente tramite dieta, riduzione di peso ed esercizio fisico. La repaglinide e' indicata anche in combinazione con metformina negli adulti con diabete mellito tipo 2 che nonsono controllati in maniera soddisfacente con la sola metformina. Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico, per ridurre i livelli di glicemia correlati ai pasti.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' alla repaglinide o ad uno qualsiasi degli eccipienti;diabete mellito di tipo 1; peptide C negativo; chetoacidosi diabetica , con o senza coma; gravi disfunzioni epatiche; assunzione concomitante di gemfibrozil.

Posologia

La repaglinide va somministrata prima dei pasti e la dose va adattata individualmente al fine di ottimizzare il controllo della glicemia. Ilmedico curante deve controllare periodicamente la glicemia per stabil ire la dose minima efficace per il singolo paziente, in aggiunta al normale automonitoraggio domiciliare della glicemia e/o della glicosuriaeffettuato dal paziente stesso. Per controllare la risposta terapeuti ca possono essere utilizzati anche i livelli di emoglobina glicosilata. E' necessario effettuare il controllo periodico della glicemia per individuare i casi nei quali non sia stata raggiunta una adeguata riduzione dei livelli glicemici nonostante la somministrazione di dosi massimali di farmaco (fallimento primario) e per individuare i casi nei quali si ha una perdita della capacita' di controllare adeguatamente la glicemia dopo un primo periodo in cui il farmaco e' stato efficace (fallimento secondario). La somministrazione di repaglinide per un breve periodo puo' essere sufficiente in caso di perdita transitoria del controllo della glicemia nei pazienti con diabete tipo 2 normalmente ben compensati con la sola dieta. Il dosaggio deve essere determinato in base al fabbisogno del paziente. La dose iniziale raccomandata e' di 0,5 mg. Tra le fasi di aggiustamento della dose devono trascorrere da una a due settimane circa (in base alla risposta glicemica). Se i pazienti sono trasferiti da un altro ipoglicemizzante orale, la dose iniziale consigliata e' 1 mg. Mantenimento: la massima dose singola consigliata e' di 4 mg, assunta ai pasti principali. La massima dose giornaliera totale non deve superare i 16 mg. Gruppi speciali di pazienti. Anziani: non sono stati effettuati studi clinici in pazienti di eta' >75 anni. Compromissione renale: la repaglinide e' escreta principalmente per via biliare e quindi l'escrezione non e' influenzata dalle malattie renali. Solo l'8% di una dose di repaglinide e' escreta attraverso i reni e la clearance plasmatica del prodotto e' ridotta nei pazienti concompromissione renale. Poiche' la sensibilita' all'insulina e' piu' e levata nei diabetici con compromissione renale, e' opportuno porre attenzione nell'aggiustamento della dose in questi pazienti. Compromissione epatica: non sono stati effettuati studi clinici. Pazienti debilitati o malnutriti: la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative ed e' richiesto un attento aggiustamento della dose per evitare reazioni ipoglicemiche. Pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali: e' possibile passare direttamente al trattamento con la repaglinide. Ciononostante non esiste un'esatta relazione di dosaggio tra repaglinide e gli altri ipoglicemizzanti orali. La massima dose iniziale raccomandata per i pazienti che passano al trattamento con larepaglinide e' di 1 mg da assumere subito prima dei pasti principali. La repaglinide puo' essere somministrata in associazione con la metfo rmina, quando la glicemia non e' sufficientemente controllata con la sola metformina. In questo caso, il dosaggio della metformina deve essere mantenuto e la repaglinide somministrata contemporaneamente. La dose iniziale della repaglinide e' di 0,5 mg prima dei pasti principali; l'aggiustamento della posologia deve essere stabilito sulla base dellarisposta glicemica come per la monoterapia. Popolazione pediatrica: l a sicurezza e l'efficacia di repaglinide nei bambini di eta' <18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: repaglinide deve essere assunta prima dei pasti principali(cioe' somministrazione preprandiale). Le dosi di solito sono assunte circa 15 minuti prima del pasto, ma il tempo puo' variare in un inter vallo che va da immediatamente prima fino a 30 minuti precedenti il pasto (cioe' prima di 2, 3 o 4 pasti al giorno). I pazienti che saltano un pasto (o fanno un pasto in piu'), devono essere istruiti a saltare (o aggiungere) una dose in relazione a quel pasto.

Conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Avvertenze

La repaglinide deve essere prescritta solo se si ha un controllo glicemico insufficiente e i sintomi del diabete persistono nonostante adeguati tentativi di dieta, attivita' fisica e riduzione di peso. La repaglinide puo' causare ipoglicemia. Combinazione con secretagoghi dell'insulina: con il passare del tempo, in molti pazienti, la capacita' di ridurre la glicemia da parte di un ipoglicemizzante orale diminuisce. Questo evento puo' dipendere da un peggioramento del diabete o da una ridotta capacita' di risposta al medicinale. Questo fenomeno, conosciuto come fallimento secondario, va distinto dal fallimento primario nel quale il medicinale e' inefficace sin dall'inizio. Prima di classificare un paziente come soggetto in fallimento secondario bisogna aggiustare la dose e valutare la fedelta' alla dieta e all'esercizio fisico. La repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con un'azione breve sulle cellule beta. Non sono stati effettuati studi clinicisull'uso della repaglinide in caso di fallimento secondario ai secret agoghi dell'insulina. Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secretagoghi dell'insulina. Combinazione con insulina Protamina Neutra di Hagedorn (NPH) o con tiazolidindioni: sono stati effettuati studi sul tale terapia combinata. Tuttavia, rimane ancora da definire il profilo beneficio/rischio in confronto con altre terapie combinate. Combinazione con metformina: esiste un aumentato rischio di ipoglicemia. Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi ipoglicemizzante orale va incontro a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, si puo' verificare una perdita del controllo glicemico. In tali casi, puo' essere necessario sospendere la repaglinide e trattare transitoriamente il paziente con insulina. Sindromecoronarica acuta: l'uso di repaglinide potrebbe essere associato ad u n aumento di incidenza di sindrome coronarica acuta (ad esempio infarto del miocardio). Uso concomitante: la repaglinide deve essere usata con cautela o evitata in pazienti che assumono farmaci che influenzano il metabolismo della repaglinide. Se e' necessario l'uso concomitante,la glicemia deve essere controllata accuratamente e deve essere esegu ito un attento monitoraggio clinico.

Interazioni

La repaglinide viene metabolizzata prevalentemente dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. CYP2C8 e' il piu' importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide mentre CYP3A4 gioca un ruolo minore, ma il suocontributo relativo puo' essere aumentato se CYP2C8 e' inibito. Di co nseguenza il metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide,puo' essere alterato da sostanze che influenzano questi enzimi sia pe r via inibitoria che induttiva. Un'attenzione speciale va prestata quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 e del 3A4 sono somministrati contemporaneamente con la repaglinide. La repaglinide sembra essere un substrato per l'assorbimento epatico attivo (proteina OATP1B1 trasportatore di anioni organici). Le sostanze che inibiscono l'OATP1B1 potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide. L'effetto ipoglicemizzante della repaglinide puo' essere aumentato e/o prolungatodalle seguenti sostanze: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, k etoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, altri farmaci antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO), i beta-bloccanti non selettivi, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, i FANS, l'octeotride, l'alcol e gli steroidi anabolizzanti. La somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore del CYP2C8, e di repaglinide, ha aumentato l'AUC e la Cmax della repaglinide. L'emivita e' stata prolungata con il risultato di unpossibile aumento e prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide e un aumento della concentrazione plasmatica. L'assunzion e concomitante di gemfibrozil e repaglinide e' controindicata. La somministrazione concomitante di trimetoprim, un debole inibitore del CYP2C8, e di repaglinide, aumenta l'AUC, la Cmax e T1/2 della repaglinide senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico e' stata osservata con una dose di repaglinide inferiore alla dose terapeutica. Poiche' il profilo di sicurezza di questa combinazione non e' stato stabilito con dosaggi superioria 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l'uso conco mitante del trimetoprim con la repaglinide deve essere evitato. Se l'uso concomitante e' necessario, la glicemia deve essere controllata accuratamente e deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico. La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 ma anche del CYP2C8, agisce sia come un induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con rifampicina, seguito da somministrazione concomitante di repaglinide ha causato una diminuzione dell'AUC al settimo giorno. Quando la repaglinide e' stata data 24ore dopo l'ultima dose di rifampicina, e' stata osservata una riduzio ne dell'AUC della repaglinide. L'uso concomitante puo' pertanto rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide che deve essere basato sul monitoraggio accurato della glicemia sia all'inizio del trattamento con rifampicina (inibizione acuta), sia alle dosi successive (insieme di inibizione e induzione) sia alla sospensione del trattamento (solo induzione) sino approssimativamente a due settimane dopola sospensione della rifampicina quando l'effetto induttivo della rif ampicina non e' piu' presente. Non si puo' escludere che altri induttori ad es. la fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l'erba di San Giovanni possano avere un effetto simile. L'effetto del ketoconazolo, unprototipo di un inibitore potente e competitivo del CYP3A4, sulla far macocinetica della repaglinide e' stato studiato in soggetti normali. La somministrazione di ketoconazolo aumenta l'AUC e la Cmax della repaglinide con i profili glicemici alterati meno dell'8% quando somministrato in modo concomitante. La somministrazione contemporanea di itraconazolo, un inibitore del CYP3A4, e' stata anche studiata in volontari sani ed ha evidenziato un aumento dell'AUC. Non si e' osservato alcun effetto significativo sui livelli di glucosio su volontari sani. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporaneadi claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4 a livello del mecc anismo d'azione, aumenta lievemente l'AUC della repaglinide, ed aumenta l'incremento medio dell'AUC dell'insulina serica e la Cmax. Non e' ancora chiaro l'esatto meccanismo di tale interazione. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di ciclosporina ha aumentato l'AUC e la Cmaxdi repaglinide. Non essendo stata stabilita l'interazione con dosaggi di repaglinide piu' alti di 0,25 mg,l'uso concomitante di ciclosporina con repaglinide deve essere evitat o. Se tale associazione e' ritenuta necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio clinico e della glicemia. In uno studio condotto su volontari sani, la co- somministrazione di deferasirox, un debole inibitore del CYP2C8 e del CYP3A4, ha determinato un aumento dell'esposizione sistemica alla repaglinide (AUC) fino a 2,3 volte il controllo (90% CI [2,03-2,63]), un aumento di 1,6-volte (90% CI [1,42-1,84]) di Cmax e una diminuzione lieve ma significativa nei valori della glicemia. Poiche' non e' stata stabilita l'interazione con dosaggi superiori a 0,5 mg per repaglinide, l'uso concomitante di deferasirox e repaglinide deve essere evitato. Se l'associazione si dimostra necessaria, deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico della glicemia. I farmaci beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell'ipoglicemia. Lasomministrazione concomitante di cimetidina, nifedipina, estrogeni o simvastatina con la repaglinide, tutti substrati del CYP3A4, non ha alterato significativamente i parametri farmacocinetici della repaglinide. La repaglinide non ha determinato effetti clinici di rilievo sulle proprieta' farmacocinetiche della digossina, della teofillina o del warfarin allo stadio stazionario, quando somministrata a volontari sani.Quindi in caso di somministrazione concomitante della repaglinide con questi farmaci, non e' necessario eseguire aggiustamenti del dosaggio . L'effetto ipoglicemizzante della repaglinide puo' essere ridotto dalle seguenti sostanze: contraccettivi orali, rifampicina, barbiturici, carbamazepina, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici. Quando questi farmaci sono aggiunti o eliminati dalla terapia di un paziente trattato con la repaglinide e' necessario controllare attentamente il paziente per verificare eventuali modifiche del controllo glicemico. Quando repaglinide e' utilizzata con altri farmaci che sono principalmente secreti attraverso la bile come la repaglinide stessa, deve essere presa in considerazione una potenziale interazione. Non sono stati effettuati studi di interazione nei bambini e negli adolescenti.

Effetti indesiderati

Disturbi del sistema immunitario. Molto rara: reazioni allergiche. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: ipoglicemia; non nota: coma ipoglicemico e perdita di coscienza ipoglicemica. Patologie dell'occhio. Molto rara: disturbo della rifrazione. Patologie cardiache.Rara: malattie cardiovascolari. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale, diarrea; molto rara: vomito, stipsi; non nota: nausea. Patologie epatobiliari. Molto rara: funzione epatica anormale, aumento degli enzimi epatici. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: ipersensibilita'. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Reazioni allergiche: reazioni di ipersensibilita' generalizzate (ad es. reazioni anafilattiche) o reazioni immunologiche quali la vasculite. Disturbi della rifrazione: e' noto che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista, specialmente all'inizio del trattamento. Questi disturbi sono stati riportati solo in rarissimi casi dopo l'inizio del trattamento con la repaglinide e in corso di sperimentazioni cliniche non hanno mai richiestointerruzione del trattamento con repaglinide. Funzione epatica anorma le, aumento degli enzimi epatici: durante il trattamento con la repaglinide sono stati riferiti casi isolati di aumento degli enzimi epatici. La maggior parte dei casi sono stati lievi e transitori, pochissimi pazienti hanno dovuto interrompere il trattamento a causa dell'aumentodegli enzimi epatici. In casi molto rari, e' stata riportata una grav e disfunzione epatica. Ipersensibilita': possono verificarsi reazioni di ipersensibilita' cutanea come eritema, prurito, eruzioni cutanee e orticaria. Non c'e' tuttavia motivo di sospettare un'allergia crociatacon le sulfaniluree a causa della diversita' della struttura chimica.

Gravidanza e allattamento

Non vi sono studi riguardanti l'uso della repaglinide in donne in gravidanza. La repaglinide deve essere evitata durante la gravidanza. Non vi sono studi nelle donne che allattano al seno. La repaglinide non deve essere usata nelle donne che allattano al seno. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicita' riproduttiva.