OSTEPAM 15 mg/ml (pamidronique (acide)), solution à diluer pour perfusion
| PZN | FR3687977 |
| EAN | 3400936879775 |
| Производитель | Nordic Pharma |
| Форма | Капли |
| Ёмкость | 1x2 |
| Рецепт | требуется |
Аннотация
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ANSM — Дата обновления: 12/07/2013
1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ОСТЕПАМ 15 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий
2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Памидроновая кислота ....................................................................................................................... 12,60 мг
В форме динатрия памидроната ............................................................................................. 15,00 мг
На 1 мл.
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1. Показания к применению
Лечение тяжелой гиперкальциемии опухолевого генеза.
Лечение миеломной болезни III стадии с как минимум одним костным поражением.
Паллиативное лечение остеолиза злокачественного происхождения с гиперкальциемией или без нее в дополнение к специфической противоопухолевой терапии.
Лечение болезни Педжета.
4.2. Режим дозирования и способ применения
При отсутствии гиперкальциемии 90 мг (что соответствует максимальной суточной дозе или дозе на курс) разводят в 250 мл инфузионного раствора и вводят путем инфузии в течение 2 часов.
В случае гиперкальциемии рекомендуется вводить 90 мг (что соответствует максимальной суточной дозе или дозе на курс) в течение 4 часов в 500 мл.
ОСТЕПАМ необходимо вводить путем медленной внутривенной инфузии после разведения в совместимом растворе (например: 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы) без добавления кальция.
Инфузию следует проводить в вену достаточного калибра с целью минимизации местных реакций.
Тяжелая гиперкальциемия опухолевого генеза:
Пациенты должны быть адекватно гидратированы до и во время периода лечения с соблюдением необходимых мер предосторожности у пациентов с сердечной недостаточностью.
Продолжительность лечения ограничена временем, необходимым для нормализации уровня кальция в крови.
Начальное лечение:
Общая доза препарата ОСТЕПАМ на терапевтический курс может вводиться в виде однократной инфузии или нескольких инфузий, распределенных на 2–4 последовательных дня.
Рекомендуемая общая доза на терапевтический курс зависит от исходного уровня кальциемии. Следующие рекомендации основаны на клинических данных с использованием нескорректированного уровня кальция крови. Тем не менее предлагаемые дозы также применимы для значений кальциемии, скорректированных по уровню альбумина или общего белка у регидратированных пациентов.
Исходная кальциемия | Рекомендуемая общая доза в мг | |
(ммоль/л) | (мг/л) | на курс |
До 3 | До 120 | 15–30 |
3–3,5 | 120–140 | 30–60 |
3,5–4 | 140–160 | 60–90 |
более 4 | более 160 | 90 |
Повторение курсов:
При рецидиве гиперкальциемии или если уровень кальция в крови не начинает снижаться в течение 2 дней после начала терапии, можно повторить инфузии препарата ОСТЕПАМ, следуя тем же указаниям по дозированию, что и для начального лечения.
В текущей клинической практике существует вероятность снижения терапевтической эффективности из-за прогрессирования злокачественного новообразования и/или при повторном применении препарата.
Максимальная доза на терапевтический курс составляет 90 мг как во время начального курса, так и при последующих курсах. Рекомендуется вводить 90 мг за 4 часа в 500 мл.
Применение более высоких доз, судя по всему, не дает дополнительных клинических преимуществ.
Миеломная болезнь III стадии с как минимум одним костным поражением: 90 мг каждые 4 недели. Рекомендуется вводить 90 мг за 4 часа в 500 мл.
Остеолиз злокачественного происхождения с гиперкальциемией или без нее: рекомендуемая доза препарата ОСТЕПАМ составляет 90 мг каждые 4 недели.
У пациентов с костными метастазами, получающих химиотерапию каждые 3 недели, введение препарата ОСТЕПАМ (90 мг) может проводиться каждые 3 недели.
Болезнь Педжета:
Рекомендуемая доза составляет от 120 до 180 мг, распределенная на 2–3 последовательных дня. Клинический и лабораторный мониторинг позволяет оценить эффекты терапии. В случае недостаточных результатов и/или возобновления прогрессирования болезни Педжета возможно повторение нового курса в дозе от 120 до 180 мг не менее чем через 6 месяцев после первого курса.
4.3. Противопоказания
ОСТЕПАМ противопоказан в следующих случаях:
Гиперчувствительность к динатрия памидронату, вспомогательным веществам или бисфосфонатам в анамнезе.
Период грудного вскармливания.
ОСТЕПАМ, как правило, не должен применяться во время беременности.
4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Предупреждение
ОСТЕПАМ никогда не должен вводиться болюсно, так как это может вызвать тяжелые местные реакции, в частности тромбофлебит в месте инъекции. ОСТЕПАМ всегда следует разводить и вводить путем медленной внутривенной инфузии (см. раздел 4.2).
ОСТЕПАМ нельзя разводить в растворах, содержащих кальций (см. раздел 6.2).
Атипичные переломы бедренной кости
На фоне терапии бисфосфонатами сообщалось об атипичных подвертельных и диафизарных переломах бедренной кости, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы могут возникать на любом участке бедренной кости от области непосредственно под малым вертелом до зоны над мыщелками. Такие переломы происходят после минимальной травмы или при ее отсутствии; у некоторых пациентов за недели или месяцы до развития полного перелома бедренной кости возникают боли в бедре или паху, часто сочетающиеся с рентгенологическими признаками стрессовых переломов. Переломы часто бывают двусторонними; следовательно, у пациентов, получающих бисфосфонаты и перенесших диафизарный перелом бедренной кости, необходимо обследовать контрлатеральное бедро.
Также сообщалось о плохом сращении таких переломов. Прекращение терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать на основании оценки соотношения пользы и риска для пациента.
Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых болях в области бедра, тазобедренного сустава или паха, и все пациенты с такими симптомами должны быть обследованы для исключения атипичного перелома бедренной кости.
Особые меры предосторожности при применении
ОСТЕПАМ содержит соответственно 6 мг натрия на 15 мг динатрия памидроната, 12 мг натрия на 30 мг динатрия памидроната, 24 мг натрия на 60 мг динатрия памидроната и 32 мг натрия на 90 мг динатрия памидроната.
У пациентов с заболеваниями сердца, особенно у пожилых людей, избыток солей натрия может ускорить развитие сердечной недостаточности (застойной левожелудочковой). Лихорадка (гриппоподобный синдром) также может способствовать данному ухудшению.
В настоящее время клинический опыт применения данного препарата у детей в возрасте младше 15 лет отсутствует. В связи с этим ОСТЕПАМ должен назначаться в таких случаях только по жизненным показаниям.
При лечении препаратом ОСТЕПАМ следует регулярно контролировать уровень кальция, фосфатов и при необходимости магния в сыворотке крови.
Периодический контроль функции почек должен проводиться у пациентов, получающих лечение по поводу гиперкальциемии или множественной миеломы, особенно у лиц с предшествующим нарушением функции почек.
У пациентов, перенесших операцию на щитовидной железе, может развиться гипокальциемия, обусловленная относительным гипопаратиреозом.
Пациенты с болезнью Педжета должны получать адекватное количество кальция и витамина D. Нарушения обмена кальция (гипокальциемия, дефицит витамина D) должны быть скорректированы до начала терапии.
4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий
Систематических исследований с памидронатом не проводилось; тем не менее данный препарат применялся одновременно с другими противоопухолевыми средствами без признаков взаимодействия.
Не применять одновременно с другими бисфосфонатами или иными средствами (в частности, митрамицином), обычно используемыми для лечения гиперкальциемии, из-за возможной потенциации антирезорбтивного эффекта.
Памидронат вследствие своего сродства к костной ткани может влиять на результаты сцинтиграфии костей.
Памидронат применялся в комбинации с кальцитонином у пациентов с тяжелой гиперкальциемией с синергическим эффектом, выражающимся в более быстром снижении кальциемии.
4.6. Беременность и период грудного вскармливания
Исследования на животных выявили тератогенный эффект при применении высоких доз с нарушениями костной ткани скелета и зубов. При введении на протяжении всей беременности данный лекарственный препарат вызывает нарушения минерализации костей, затрагивающие преимущественно длинные трубчатые кости и проявляющиеся угловыми деформациями. Чаще всего эти нарушения наблюдаются при высоких дозах и обратимы после родоразрешения. Этот эффект, вероятно, связан с механизмом действия молекулы путем хелатирования кальция.
В клинической практике в настоящее время нет достаточных релевантных данных для оценки возможного тератогенного или фетотоксического действия памидроната при его применении во время беременности.
Следовательно, применение памидроната во время беременности не рекомендуется. Данный факт не является основанием рекомендовать прерывание беременности, но требует осторожного подхода и целенаправленного дородового наблюдения.
В случае лечения данным препаратом грудное вскармливание противопоказано.
4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Следует обращать внимание водителей транспортных средств и лиц, работающих с механизмами, на редкий риск сонливости или головокружения, связанных с применением препарата ОСТЕПАМ.
4.8. Нежелательные реакции
Побочные эффекты обычно умеренные и преходящие.
Общие расстройства
Часто: преходящая гипертермия (повышение температуры тела на 1–2 °C): она возникает в среднем на 2-й день лечения, длится от 24 до 48 часов и, по-видимому, не имеет клинических последствий.
Гриппоподобный синдром, сопровождающийся недомоганием, ознобом, астенией и вазомоторными реакциями.
Редко: системные аллергические реакции в виде бронхоспазма, одышки, отека Квинке, анафилактоидной реакции и исключительно редко — анафилактического шока.
Местные реакции
Иногда: реакции в месте инъекции (боль, покраснение, припухлость, уплотнение, флебит, тромбофлебит).
Опорно-двигательный аппарат
Иногда: преходящие боли в костях, миалгии, артралгии, генерализованные боли.
Редко: мышечные спазмы.
Желудочно-кишечные расстройства
Иногда: тошнота, рвота.
Редко: анорексия, боли в животе, диарея, запор, диспепсия.
Единичные случаи: гастрит.
Центральная нервная система
Иногда: головная боль.
Редко: симптоматическая гипокальциемия (парестезии, тетания), возбуждение, спутанность сознания, головокружение, бессонница, сонливость, летаргия.
Единичные случаи: судороги, зрительные галлюцинации.
Кровь
Иногда: лимфоцитопения (длится несколько дней и, по-видимому, не имеет клинических последствий).
Редко: анемия, лейкопения.
Единичные случаи: тромбоцитопения.
Сердечно-сосудистая система
Редко: гипотензия, гипертензия.
Единичные случаи: левожелудочковая недостаточность (одышка, отек легких), застойная сердечная недостаточность (отеки) вследствие гипергидратации.
Почки
Единичные случаи: гематурия, ухудшение уже имеющейся почечной недостаточности, острая почечная недостаточность.
Кожа
Редко: кожная сыпь, зуд.
Органы чувств
Единичные случаи: конъюнктивит, увеит (ирит, иридоциклит), склерит, эписклерит, ксантопсия.
Прочие
Единичные случаи: реактивация простого герпеса (herpès simplex) и опоясывающего герпеса (herpès zoster).
Лабораторные показатели
Часто: гипокальциемия (часто бессимптомная), гипофосфатемия.
Иногда: гипомагниемия.
Редко: гиперкалиемия, гипокалиемия, гипернатриемия.
Единичные случаи: отклонения функциональных проб печени, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.
Возникновение значительного числа этих нежелательных явлений может быть связано с основным заболеванием.
С момента выхода на рынок сообщалось о следующих нежелательных реакциях (редко): атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (класс-эффект бисфосфонатов).
4.9. Передозировка
Данные о передозировке памидроната отсутствуют. Легкая и преходящая гипокальциемия наблюдалась, когда введенная доза была слишком высокой по отношению к исходной кальциемии. Это может вызывать парестезии (легкие), но в целом симптомов, которые можно было бы отнести к подобной передозировке, не наблюдается, и это не требует специфической терапии. Острая гипокальциемия маловероятна, поскольку лечение приводит к постепенному снижению уровня кальция в крови на протяжении нескольких дней.
Тем не менее рекомендуется тщательное клиническое наблюдение в случаях, если была введена слишком высокая доза по сравнению с требуемой согласно показателю кальциемии. В случаях, если вопреки этому возникнет острая гипокальциемия с клиническими проявлениями, ее можно купировать инфузиями кальция.
5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамические свойства
ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СТРУКТУРУ И МИНЕРАЛИЗАЦИЮ КОСТЕЙ, код АТХ: M05BA03.
Динатрия памидронат, действующее вещество препарата ОСТЕПАМ, является мощным ингибитором остеокластической костной резорбции.
Динатрия памидронат in vitro ингибирует образование и растворение кристаллов гидроксиапатита кальция. Физико-химическое взаимодействие динатрия памидроната с кристаллами апатита объясняет его высокое сродство к костной ткани, однако клеточные механизмы, посредством которых он оказывает антиостеокластическое действие, в настоящее время неизвестны.
Динатрия памидронат препятствует прикреплению предшественников остеокластов к костной ткани и, следовательно, их трансформации в зрелые остеокласты, способные резорбировать кость. Однако локальный и прямой антирезорбтивный эффект бисфосфоната, связанного с костной тканью, по-видимому, является преобладающим механизмом действия in vitro и in vivo.
Он приводит к изменениям биохимических параметров, отражающим снижение костной резорбции и нормализацию кальциемии, в частности: снижению гидроксипролинурии, кальциурии, фосфатурии и фосфатемии.
У пациентов с почечной недостаточностью, обусловленной гиперкальциемией, ОСТЕПАМ путем нормализации кальциемии может улучшать скорость клубочковой фильтрации.
Клинические данные у пациентов с множественной миеломой или костными метастазами показали, что ОСТЕПАМ отсрочивает или предотвращает костные осложнения и их последствия (гиперкальциемия, переломы, необходимость хирургического вмешательства и лучевой терапии костей, компрессия спинного мозга) и уменьшает боль в костях. При применении параллельно с противоопухолевой терапией ОСТЕПАМ позволял замедлить прогрессирование костных метастазов. Кроме того, терапия препаратом ОСТЕПАМ приводила к стабилизации или склерозированию остеолитических метастазов в костях, видимым при рентгенологическом исследовании.
5.2. Фармакокинетические свойства
Распределение
Концентрации памидроната в плазме крови быстро возрастают с момента начала инфузии и быстро снижаются после ее прекращения. Кажущийся период полувыведения в фазе распределения из плазмы составляет около 0,8 часа. В связи с этим кажущиеся равновесные концентрации достигаются, когда инфузии длятся более 2–3 часов. Максимальные концентрации памидроната в плазме около 10 нмоль/мл достигаются после инфузии 60 мг в течение 1 часа. Процентное соотношение удерживаемой в организме дозы после введения каждой дозы динатрия памидроната сходно у животных и человека.
Таким образом, накопление памидроната в костной ткани не ограничивается емкостью связывания кости и зависит исключительно от общей кумулятивной введенной дозы.
Доля циркулирующего памидроната, связанного с белками плазмы, относительно невелика (около 54 %); она увеличивается, когда концентрации кальция достигают патологически высоких значений.
Выведение
Кажущийся плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин.
Памидронат, судя по всему, не подвергается биотрансформации при выведении. После внутривенной инфузии около 20–55 % дозы обнаруживается в неизмененном виде в моче через 72 часа, а остальная часть распределяется между костной тканью и мягкими тканями. Доля остающегося памидроната не зависит ни от дозы (от 15 до 180 мг), ни от скорости инфузии (от 1,25 до 60 мг/ч).
Изучение плазменных концентраций, а также выведения памидроната с мочой позволяет выделить две фазы с кажущимися периодами полувыведения около 2 и 27 часов. Кажущийся почечный клиренс составляет около 54 мл/мин.
Особенности у различных групп пациентов:
У пациентов с почечной недостаточностью, даже тяжелой степени, не наблюдалось кумуляции памидроната в плазме, способной привести к клиническим последствиям. В связи с этим снижения дозы у пациентов с почечной недостаточностью даже тяжелой степени не требуется.
В качестве меры предосторожности у пациентов с почечной недостаточностью скорость инфузии раствора ОСТЕПАМ не должна превышать 20 мг/ч.
Печеночный и метаболический клиренс памидроната незначительны. Поэтому влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику памидроната не ожидается. Вследствие этого риск лекарственных взаимодействий, обусловленных метаболизмом или связыванием с белками плазмы, невелик (см. раздел «Распределение»).
5.3. Доклинические данные по безопасности
В долгосрочных исследованиях на мышах и крысах канцерогенного действия выявлено не было. Генотоксической активности в исследованиях мутагенеза не наблюдалось.
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1. Перечень вспомогательных веществ
Натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.
6.2. Несовместимость
Памидронат образует комплексы с двухвалентными ионами. Следовательно, в качестве инфузионных растворов не следует использовать растворы, содержащие двухвалентные ионы, в частности кальций.
6.3. Срок годности
3 года.
После разведения рекомендуется немедленное применение. Тем не менее стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре не выше +25 °C.
6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше +30 °C.
6.5. Характер и содержимое первичной упаковки
1 мл в ампуле (стекло типа I); пачки по 4 и 12.
2 мл, 4 мл и 6 мл в ампуле (стекло типа I); пачки по 1 и 5.
1 мл во флаконе (полиэтилен); пачки по 1, 4 и 12.
2 мл, 4 мл и 6 мл во флаконе (полиэтилен); пачки по 1 и 5.
6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата и обращении с ним
Как и для всех препаратов для парентерального применения, перед использованием ОСТЕПАМ необходимо визуально проверить на отсутствие механических включений или изменения цвета, а также проверить целостность упаковки.
ОСТЕПАМ перед применением необходимо развести в совместимом растворе (например: 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы), не содержащем кальция.
Инфузию следует проводить в вену достаточного калибра с целью минимизации местных реакций.
7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
NORDIC PHARMA
216, BOULEVARD SAINT GERMAIN
75007 PARIS
8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
361 592-0: 1 мл в ампуле (стекло), пачка по 4.
361 593-7: 1 мл в ампуле (стекло), пачка по 12.
361 594-3: 2 мл в ампуле (стекло), пачка по 1.
361 596-6: 2 мл в ампуле (стекло), пачка по 5.
361 597-2: 4 мл в ампуле (стекло), пачка по 1.
361 598-9: 4 мл в ампуле (стекло), пачка по 5.
361 818-9: 6 мл в ампуле (стекло), пачка по 1.
361 819-5: 6 мл в ампуле (стекло), пачка по 5.
368 795-4: 1 мл во флаконе (полиэтилен), пачка по 1.
368 796-0: 1 мл во флаконе (полиэтилен), пачка по 4.
366 876-7: 1 мл во флаконе (полиэтилен), пачка по 12.
368 797-7: 2 мл во флаконе (полиэтилен), пачка по 1.
368 798-3: 2 мл во флаконе (полиэтилен), пачка по 5.
368 800-8: 4 мл во флаконе (полиэтилен), пачка по 1.
368 801-4: 4 мл во флаконе (полиэтилен), пачка по 5.
368 802-0: 6 мл во флаконе (полиэтилен), пачка по 1.
368 803-7: 6 мл во флаконе (полиэтилен), пачка по 5.
9. ДАТА ПЕРВОЙ РЕГИСТРАЦИИ/ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ
[Заполняется держателем регистрационного удостоверения]
10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
[Заполняется держателем регистрационного удостоверения]
11. ДОЗИМЕТРИЯ
Не применимо.
12. ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Не применимо.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
СПИСОК I.
Лекарственный препарат, требующий особого наблюдения во время лечения.
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 12/07/2013
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
OSTEPAM 15 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide pamidronique ....................................................................................................................... 12,60 mg
Sous forme de pamidronate disodique ............................................................................................. 15,00 mg
Pour 1 ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement des hypercalcémies sévères d´origine maligne.
· Traitement du myélome stade III avec au moins une lésion osseuse.
· Traitement palliatif des ostéolyses d´origine maligne avec ou sans hypercalcémie en complément du traitement spécifique de la tumeur.
· Traitement de la maladie de Paget.
4.2. Posologie et mode d´administration
En l´absence d´hypercalcémie, les 90 mg (qui correspondent à la dose maximale journalière ou par cure) sont dilués dans 250 ml d´une solution pour perfusion et sont perfusés pendant 2 heures.
En cas d´hypercalcémie, il est recommandé d´administrer les 90 mg (qui correspondent à la dose maximale journalière ou par cure) en 4 heures dans 500 ml.
OSTEPAM doit être administré en perfusion intraveineuse lente, dilué dans une solution compatible (par exemple: chlorure de sodium 0,9 % ou sérum glucosé 5 %) sans calcium ajouté.
La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin de minimiser les réactions locales.
Hypercalcémies sévères d´origine maligne:
Les patients doivent être correctement hydratés avant et pendant la période de traitement en respectant les précautions nécessaires chez les insuffisants cardiaques.
La durée du traitement est limitée au temps nécessaire à la normalisation de la calcémie.
Traitement initial:
La dose totale d´OSTEPAM pour une cure thérapeutique peut être administrée en une perfusion unique ou en plusieurs perfusions réparties sur 2 à 4 jours consécutifs.
La dose totale recommandée à utiliser pour une cure thérapeutique est fonction du chiffre de calcémie initiale. Les indications suivantes dérivent de données cliniques utilisant la calcémie non corrigée. Cependant, les posologies proposées sont également applicables pour des valeurs de calcémie corrigées en fonction de l´albuminémie ou de la protidémie chez des patients réhydratés.
Calcémie initiale | Dose totale recommandée en mg | |
(mmol/l) | (mg/l) | pour une cure |
Jusqu´à 3 | Jusqu´à 120 | 15 - 30 |
3 - 3,5 | 120 - 140 | 30 - 60 |
3,5 - 4 | 140 - 160 | 60 - 90 |
supérieure à 4 | supérieure à 160 | 90 |
Répétition des cures:
Si l´hypercalcémie récidive, ou si la calcémie ne commence pas à diminuer dans les 2 jours suivant le début du traitement, on peut répéter les perfusions d´OSTEPAM en suivant les mêmes indications posologiques que pour le traitement initial.
Dans l´expérience clinique actuelle, il existe une possibilité de diminution de l´efficacité thérapeutique due à l´aggravation de la maladie cancéreuse et/ou en cas d´administration réitérée du produit.
La dose maximum par cure thérapeutique est de 90 mg, que ce soit lors d´une cure initiale ou lors des cures ultérieures. Il est recommandé d´administrer les 90 mg en 4 heures dans 500 ml.
L´utilisation de plus fortes doses ne semble pas apporter de bénéfices cliniques supplémentaires.
Myélome stade III avec au moins une lésion osseuse: 90 mg toutes les 4 semaines. Il est recommandé d´administrer les 90 mg en 4 heures dans 500 ml.
Ostéolyses malignes avec ou sans hypercalcémie: la dose recommandée d´OSTEPAM est de 90 mg toutes les 4 semaines.
Chez les patients atteints de métastases osseuses traités par chimiothérapie toutes les 3 semaines, l´administration d´OSTEPAM (90 mg) pourra être réalisée toutes les 3 semaines.
Maladie de Paget:
La dose recommandée est de 120 à 180 mg répartie en 2 à 3 jours consécutifs. La surveillance clinique et biologique permet d´évaluer les effets du traitement. En cas de résultats insuffisants et/ou de reprise de l´évolutivité de la maladie de Paget, il est possible de répéter une nouvelle cure de 120 à 180 mg, six mois au moins après la première cure.
4.3. Contre-indications
OSTEPAM est contre-indiqué dans les cas suivants:
· Antécédents d´hypersensibilité au pamidronate de disodium, aux excipients ou aux bisphosphonates.
· Allaitement.
OSTEPAM ne doit généralement pas être utilisé pendant la grossesse.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi
Mise en garde
· OSTEPAM ne doit jamais être perfusé en bolus car ceci peut causer des réactions locales sévères, notamment thrombophlébites au point d´injection. OSTEPAM doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuse lente (voir rubrique 4.2).
· OSTEPAM ne doit pas être dilué dans des solutions contenant du calcium (voir rubrique 6.2).
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.
Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
Précautions particulières d’emploi
· OSTEPAM apporte respectivement 6 mg de sodium pour 15 mg de pamidronate de disodium, 12 mg de sodium pour 30 mg de pamidronate de disodium, 24 mg de sodium pour 60 mg de pamidronate de disodium et 32 mg de sodium pour 90 mg de pamidronate de sodium.
· Chez les patients présentant une cardiopathie, en particulier les personnes âgées, une surcharge en sel peut accélérer le développement d´une insuffisance cardiaque (ventriculaire gauche congestive). La fièvre (syndrome pseudo-grippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.
· Il n´y a actuellement pas d´expérience clinique d´utilisation de ce produit chez l´enfant de moins de 15 ans. OSTEPAM ne doit donc être prescrit dans ce cas que lorsqu´il existe une mise en jeu du pronostic vital.
· Lors d´un traitement par OSTEPAM, surveiller régulièrement la calcémie, la phosphatémie et éventuellement la magnésémie.
· Une surveillance de la fonction rénale sera périodiquement effectuée chez les patients traités pour une hypercalcémie ou un myélome multiple, notamment ceux ayant altération préalable de la fonction rénale.
· Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne peuvent faire une hypocalcémie, causée par un hypoparathyroïdisme relatif.
· Les patients pagétiques doivent bénéficier d´un apport suffisant en calcium et en vitamine D. Les troubles du métabolisme calcique (hypocalcémie, déficit en vitamine D) doivent être contrôlés avant de commencer le traitement.
4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions
· Il n´a pas été pratiqué d´études systématiques avec le pamidronate; néanmoins, ce produit a été administré avec d´autres produits antinéoplasiques sans qu´il y ait eu d´interaction.
· Ne pas administrer en même temps que d´autres bisphosphonates ou d´autres agents (en particulier la mithramycine) couramment utilisés pour traiter les hypercalcémies, en raison de la potentialisation possible de l´effet anti-résorption.
· Le pamidronate, du fait de son affinité pour l´os, peut interférer avec les scintigraphies osseuses.
· Le pamidronate, a été utilisé en association avec la calcitonine chez des patients atteints d´hypercalcémie sévère, avec un effet synergique résultant d´une chute plus rapide de la calcémie.
4.6. Grossesse et allaitement
Les études effectuées chez l´animal ont mis en évidence un effet tératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents. Lorsqu´il est administré pendant toute la gestation, ce médicament est à l´origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s´observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d´action de la molécule, par chélation du calcium.
En clinique, il n´existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du pamidronate lorsqu´il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, l´utilisation du pamidronate est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l´argument pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
En cas de traitement par ce médicament, l´allaitement est contre-indiqué.
4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L´attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machine, sur les rares risques de somnolence ou de vertige liés à l´emploi d´OSTEPAM.
4.8. Effets indésirables
Les effets secondaires sont généralement modérés et transitoires.
Signes généraux
Fréquemment: hyperthermie (augmentation de la température corporelle de 1 à 2° C) transitoire: elle survient en moyenne au 2e jour du traitement, dure 24 à 48 heures et semble sans conséquence clinique.
Syndrome pseudo-grippal accompagné de malaise, rigidité, asthénie et réactions vasomotrices.
Rarement: réactions allergiques systémiques de types bronchospasme, dyspnée, œdème de Quincke, réaction anaphylactoïde et exceptionnellement choc anaphylactique.
Réactions locales
Occasionnellement: réactions au point d´injection (douleur, rougeur, tuméfaction, induration, phlébite, thrombophlébite).
Appareil locomoteur
Occasionnellement: douleurs osseuses transitoires, myalgies, arthralgies, douleurs généralisées.
Rarement: crampes musculaires.
Gastro-intestinaux
Occasionnellement: nausées, vomissements.
Rarement: anorexie, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, dyspepsie.
Cas isolés: gastrite.
Système nerveux central
Occasionnellement: céphalées.
Rarement: hypocalcémie symptomatique (paresthésie, tétanie), agitation, confusion, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, léthargie.
Cas isolés: convulsions, hallucinations visuelles.
Sang
Occasionnellement: lymphocytopénie (elle dure quelques jours et semble sans conséquence clinique).
Rarement: anémie, leucopénie.
Cas isolés: thrombocytopénie.
Système cardiovasculaire
Rarement: hypotension, hypertension.
Cas isolés: insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, œdème pulmonaire), insuffisance cardiaque congestive (œdème) due à une surcharge hydrique.
Rein
Cas isolés: hématurie, détérioration d´une insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë.
Peau
Rarement: éruption cutanée, prurit.
Organes des sens
Cas isolés: conjonctivite, uvéite (iritis, iridocyclite), sclérite, épisclérite, xanthopsie.
Autres
Cas isolés: réactivation d´un herpès simplex et d´un herpès zoster.
Biologie
Fréquemment: hypocalcémies (souvent asymptomatiques), hypophosphatémie.
Occasionnellement: hypomagnésémie.
Rarement: hyperkaliémie, hypokaliémie, hypernatrémie.
Cas isolés: tests anormaux de la fonction hépatique, augmentation de la créatinine et de l´urée sérique.
La survenue d´un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée à la maladie traitée.
Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe des bisphosphonates).
4.9. Surdosage
Il n´existe pas d´information disponible sur un surdosage en pamidronate. Une hypocalcémie légère et transitoire a été observée quand la dose administrée était trop élevée par rapport à la calcémie initiale. Ceci peut entraîner des paresthésies (légères) mais en général, il n´existe pas de symptômes pouvant être attribués à ces surdosages, et ceci ne nécessite pas de traitement spécifique. Une hypocalcémie aiguë est peu probable puisque le traitement entraîne une diminution progressive sur plusieurs jours de la calcémie.
Néanmoins, une surveillance clinique attentive est recommandée, dans le cas où aurait été administrée une dose trop forte par rapport à celle nécessitée par le chiffre de calcémie. Dans les cas où surviendrait malgré tout une hypocalcémie aiguë entraînant des manifestations cliniques, celle-ci pourrait être traitée par des perfusions de calcium.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA STRUCTURE OSSEUSE ET LA MINERALISATION, Code ATC : M05BA03.
Le pamidronate de sodium, substance active d´OSTEPAM, est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique.
Le pamidronate de sodium inhibe in vitro la formation et la dissolution des cristaux d´apatite de calcium. L´interaction physicochimique du pamidronate de sodium avec le cristal d´apatite rend compte de sa haute affinité pour l´os, mais les mécanismes cellulaires par lesquels il entraîne une activité anti-ostéoclastique sont actuellement inconnus.
Le pamidronate disodique empêche l´accession des précurseurs de l´ostéoclaste à l´os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables de résorber l´os. L´effet antirésorptif local et direct du bisphosphonate lié à l´os semble cependant être le mode d´action prédominant in vitro et in vivo.
Il entraîne des modifications des paramètres biochimiques, reflétant la diminution de la résorption osseuse et la normalisation de la calcémie, notamment: diminution de l´hydroxyprolinurie, de la calciurie, de la phosphaturie et de la phosphatémie.
Chez le sujet ayant une insuffisance rénale en rapport avec une hypercalcémie, OSTEPAM peut, en normalisant la calcémie, améliorer le débit de filtration glomérulaire.
Les données cliniques chez des patients atteints de myélome multiple ou atteints de métastases osseuses ont montré qu´OSTEPAM retarde ou prévient les complications osseuses et leurs conséquences (hypercalcémie, fractures, recours à la chirurgie et à l´irradiation osseuse, compression médullaire) et diminue la douleur osseuse. Utilisé parallèlement avec un traitement anticancéreux, OSTEPAM a permis de retarder la progression des métastases osseuses. Par ailleurs, le traitement par OSTEPAM a entraîné la stabilisation ou la sclérose, visible à l´examen radiographique, de métastases osseuses ostéolytiques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Distribution
Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement lorsque l´on arrête la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d´environ 0,8 heure. Aussi, les niveaux d´équilibre apparents sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d´environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur 1 heure. Le pourcentage de la dose retenu dans le corps après l´administration de chaque dose de pamidronate disodique est similaire chez l´animal et chez l´homme.
L´accumulation de pamidronate dans l´os n´est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée.
Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54 %); il augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.
Elimination
La clairance plasmatique apparente est d´environ 180 ml/min.
Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures, le restant se répartissant entre les os et les tissus mous. Le pourcentage de pamidronate restant ne dépend ni de la dose (entre 15 et 180 mg) ni de la vitesse de perfusion (entre 1,25 et 60 mg/h).
L´étude des concentrations plasmatiques ainsi que celle de l´élimination urinaire du pamidronate permettent de mettre en évidence deux phases avec des demi-vies apparentes d´environ 2 et 27 heures. La clairance rénale apparente est d´environ 54 ml/min.
Caractéristiques selon les patients:
Chez les patients atteints d´insuffisance rénale même sévère, aucune accumulation plasmatique de pamidronate susceptible d´avoir une conséquence clinique n´a été observée. Aucune réduction de posologie n´apparaît donc nécessaire chez les patients atteints d´insuffisance rénale même sévère.
Par mesure de prudence, chez les insuffisants rénaux, le débit de perfusion de la solution d´OSTEPAM ne doit pas dépasser 20 mg/h.
Les clairances hépatique et métabolique du pamidronate sont non significatives. On ne s´attend donc pas à ce que l´insuffisance hépatique puisse avoir une influence sur la pharmacocinétique du pamidronate. De ce fait, il y a peu de risques d´interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (cf. distribution).
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucun effet cancérogène n´a été mis en évidence au cours d´études à long terme chez la souris et le rat. Aucune activité génotoxique n´a été observée au cours des études de mutagénèse.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
Le pamidronate forme des complexes avec les ions divalents. En conséquence, ne pas utiliser comme solutions de perfusion des solutions contenant des ions divalents, notamment le calcium.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
Après dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas +25°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.
6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur
1 ml en ampoule (verre type I); Boîtes de 4 et 12.
2 ml, 4 ml et 6 ml en ampoule (verre type I); Boîtes de 1 et 5.
1 ml en flacon (polyéthylène); boîtes de 1, 4 et 12.
2 ml, 4 ml et 6 ml en flacon (polyéthylène); boîtes de 1 et 5.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Comme tous les produits à usage parentéral, OSTEPAM doit être contrôlé visuellement pour vérifier l´absence de particules ou de changement de couleur et contrôler l´intégrité du conditionnement avant l´emploi.
OSTEPAM doit être diluer avant emploi dans une solution compatible (par exemple: chlorure de sodium 0,9 % ou sérum glucosé 5 %) ne contenant pas de calcium.
La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin de minimiser les réactions locales.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NORDIC PHARMA
216, BOULEVARD SAINT GERMAIN
75007 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 361 592-0: 1 ml en ampoule (verre), boîte de 4.
· 361 593-7: 1 ml en ampoule (verre), boîte de 12.
· 361 594-3: 2 ml en ampoule (verre), boîte de 1.
· 361 596-6: 2 ml en ampoule (verre), boîte de 5.
· 361 597-2: 4 ml en ampoule (verre), boîte de 1.
· 361 598-9: 4 ml en ampoule (verre), boîte de 5.
· 361 818-9: 6 ml en ampoule (verre), boîte de 1.
· 361 819-5: 6 ml en ampoule (verre), boîte de 5.
· 368 795-4: 1 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 1.
· 368 796-0: 1 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 4.
· 366 876-7: 1 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 12.
· 368 797-7: 2 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 1.
· 368 798-3: 2 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 5.
· 368 800-8: 4 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 1.
· 368 801-4: 4 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 5.
· 368 802-0: 6 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 1.
· 368 803-7: 6 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
LISTE I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.