ONDANSETRON ARROW 8 mg (ondansétron), comprimé orodispersible, 1x2 — PZN 03781558

Аннотация

На русском
Оригинал на немецком

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ANSM — Дата обновления: 04/07/2016

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ОНДАНСЕТРОН АРРОУ 8 мг, таблетки, диспергируемые в полости рта

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Ондансетрон основание..................................................................................................................... 8 мг

На одну таблетку, диспергируемую в полости рта.

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, диспергируемые в полости рта.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Профилактика острой тошноты и рвоты, вызванных умеренно эметогенной цитотоксической химиотерапией у взрослых.

Профилактика и лечение отсроченной тошноты и рвоты, вызванных умеренно или высокоэметогенной цитотоксической химиотерапией у взрослых и детей в возрасте от 6 месяцев.

Профилактика и лечение острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных высокоэметогенной лучевой терапией у взрослых.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Взрослые

Обычная начальная доза составляет 8 мг, вводимая либо в виде медленной в/в инъекции (в течение не менее 30 секунд) за 30 минут до химиотерапии или лучевой терапии, либо в виде таблеток, лиофилизата или сиропа за 2 часа до умеренно эметогенной химиотерапии или лучевой терапии.

При определенных обстоятельствах (применение высокоэметогенных цитотоксических препаратов и/или назначение в очень высоких дозах, факторы со стороны пациента, такие как молодой возраст, женский пол, наличие рвоты при предшествующих курсах цитотоксической терапии) с самого начала может применяться комбинация с кортикостероидной терапией и/или более высокая доза ондансетрона. Схемы введения ондансетрона могут быть следующими:

8 мг в виде медленной в/в инъекции (продолжительностью не менее 30 секунд) перед началом цитотоксической терапии с последующей инфузией 1 мг/час в течение 24 часов или с последующими 2 медленными в/в инъекциями по 8 мг (продолжительностью не менее 30 секунд) с интервалом 4 часа;

или до 16 мг, разведенных в 50–100 мл физиологического раствора или другого совместимого раствора, вводимых в виде инфузии (продолжительностью не менее 15 минут) перед началом цитотоксической терапии. За этой дозой могут следовать 2 дополнительные медленные в/в инъекции по 8 мг (продолжительностью не менее 30 секунд) с интервалом 4 часа.

Не следует вводить разовую дозу более 16 мг внутривенно из-за дозозависимого увеличения риска удлинения интервала QT (см. разделы 4.4, 4.8 и 5.1).

Для профилактики и лечения отсроченной тошноты или рвоты доза составляет 8 мг каждые 12 часов перорально в течение в среднем 2–3 дней, максимум до 5 дней. При определенных обстоятельствах (см. выше) может быть назначена сопутствующая терапия пероральными кортикостероидами.

Дети

У детей в возрасте до 6 лет таблетированная форма не подходит из-за риска аспирации (попадания в дыхательные пути), поэтому рекомендуются лиофилизат (растворенный в стакане воды) и сироп.

Тошнота и рвота, вызванные цитотоксической терапией, у детей в возрасте от 6 месяцев и подростков

Дозу при тошноте и рвоте, вызванных цитотоксической терапией, можно рассчитывать исходя из площади поверхности тела (Body Surface Area — BSA) или массы тела — см. ниже.

Суточная доза, рассчитанная по массе тела, выше рассчитанной по площади поверхности тела (см. разделы 4.4 и 5.1).

Данные контролируемых клинических исследований по применению препарата ОНДАНСЕТРОН АРРОУ 8 мг, таблетки, диспергируемые в полости рта, для профилактики отсроченной или длительной тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической терапией, отсутствуют. Данные контролируемых клинических исследований по применению препарата ОНДАНСЕТРОН АРРОУ 8 мг, таблетки, диспергируемые в полости рта, при тошноте и рвоте, вызванных лучевой терапией у детей, отсутствуют.

Доза, рассчитываемая исходя из площади поверхности тела:

ОНДАНСЕТРОН АРРОУ 8 мг, таблетки, диспергируемые в полости рта, следует вводить непосредственно перед химиотерапией в виде однократной внутривенной дозы 5 мг/м². Однократная внутривенная доза не должна превышать 8 мг.

Переход на пероральную форму можно начинать через 12 часов и продолжать до 5 дней (Таблица 1).

Общая суточная доза за 24 часа (разделенная на несколько приемов) не должна превышать дозу для взрослых 32 мг.

Таблица 1: Доза, рассчитанная по площади поверхности тела для химиотерапии — Дети старше 6 месяцев и подростки

Площадь поверхности тела

День 1 ^(a,b)

Дни 2–6 ^(b)

< 0,6 м²

5 мг/м² в/в

2 мг перорально через 12 ч

2 мг перорально каждые 12 ч

> 0,6 м²

5 мг/м² в/в

4 мг перорально через 12 ч

4 мг перорально каждые 12 ч

^{a Внутривенная доза не должна превышать 8 мг.}

^{b Общая доза за 24 часа не должна превышать дозу для взрослых 32 мг.}

Доза, рассчитываемая исходя из массы тела:

Суточная доза, рассчитанная по массе тела, выше рассчитанной по площади поверхности тела (см. разделы 4.4 и 5.1)

ОНДАНСЕТРОН АРРОУ 8 мг, таблетки, диспергируемые в полости рта, следует вводить непосредственно перед химиотерапией в виде однократной внутривенной дозы 0,15 мг/кг. Внутривенная разовая доза не должна превышать 8 мг.

Затем могут быть введены две дополнительные внутривенные дозы с интервалами 4 часа.

Переход на пероральную форму можно начинать через 12 часов и продолжать до 5 дней (Таблица 2).

Общая суточная доза не должна превышать дозу для взрослых 32 мг.

Таблица 2: Доза, рассчитанная по массе тела для химиотерапии — Дети старше 6 месяцев и подростки

Масса тела	День 1 ^(a,b)	Дни 2–6 ^(b)
≤ 10 кг	До 3 доз по 0,15 мг/кг каждые 4 ч	2 мг перорально каждые 12 ч
> 10 кг	До 3 доз по 0,15 мг/кг каждые 4 ч	4 мг перорально каждые 12 ч

^{a Внутривенная доза не должна превышать 8 мг.}

^{b Общая доза за 24 часа не должна превышать дозу для взрослых 32 мг.}

Послеоперационная тошнота и рвота у детей в возрасте от 1 месяца и подростков

Исследований по применению пероральных форм препарата ОНДАНСЕТРОН АРРОУ 8 мг, таблетки, диспергируемые в полости рта, для профилактики или лечения послеоперационной тошноты и рвоты не проводилось: рекомендуется медленная внутривенная инъекция (в течение не менее 30 секунд).

Данные о применении препарата ОНДАНСЕТРОН АРРОУ 8 мг, таблетки, диспергируемые в полости рта, для лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2 лет отсутствуют.

Пожилые пациенты

У пациентов в возрасте от 65 до 74 лет рекомендуемые дозы такие же, как у взрослых.

Все внутривенные инъекции следует разводить в 50–100 мл физиологического раствора или другого совместимого раствора и вводить в виде инфузии продолжительностью не менее 15 минут.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше начальная внутривенная доза препарата ОНДАНСЕТРОН АРРОУ 8 мг, таблетки, диспергируемые в полости рта, не должна превышать 8 мг. Все внутривенные инъекции следует разводить в 50–100 мл физиологического раствора или другого совместимого раствора и вводить в виде инфузии продолжительностью не менее 15 минут. Для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией или лучевой терапией, за начальной дозой 8 мг могут следовать еще две внутривенные инъекции по 8 мг в виде инфузии продолжительностью не менее 15 минут с интервалом не менее 4 часов (см. раздел 5.2).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У таких пациентов рекомендуется не превышать общую суточную дозу 8 мг при внутривенном или пероральном введении.

Пациенты с медленным метаболизмом

Метаболизм спартеина и дебризохина на уровне цитохрома P450 не изменяется. Поэтому у таких пациентов коррекция дозы не требуется.

Способ применения

Для приема внутрь.

Таблетку, диспергируемую в полости рта, можно принимать с водой или без воды.

4.3. Противопоказания

Гиперчувствительность к ондансетрону или любому из вспомогательных веществ таблетки.

Обусловленные вспомогательными веществами

В связи с присутствием аспартама (источника фенилаланина) этот лекарственный препарат противопоказан при фенилкетонурии.

Прием таблеток противопоказан детям до 6 лет, поскольку может привести к аспирации (попаданию в дыхательные пути).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Особые указания

При возникновении болей в груди, синкопе (обморока) или нарушений сердечного ритма следует провести кардиоваскулярное обследование.

Следует учитывать возможный риск перекрестной гиперчувствительности к другим антагонистам рецепторов 5-HT3.

Респираторные явления, которые могут служить предвестниками реакций гиперчувствительности, требуют симптоматического лечения, и врачам следует обращать на них особое внимание.

Ондансетрон дозозависимо удлиняет интервал QT (см. раздел 5.1). Кроме того, в пострегистрационном периоде сообщалось о случаях torsade de pointes (пируэтной тахикардии) у пациентов, получавших ондансетрон.

Применение ондансетрона не рекомендуется у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Ондансетрон следует назначать с осторожностью пациентам, у которых может развиться или имеется удлинение интервала QTc, включая пациентов с электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями или пациентов, принимающих другие лекарственные средства, способные вызывать удлинение интервала QT или электролитные нарушения.

Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до введения ондансетрона.

В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях серотонинового синдрома (с расстройствами сознания, вегетативной дисфункцией и нервно-мышечными нарушениями) при одновременном применении ондансетрона и серотонинергических препаратов (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН)). Если одновременное применение ондансетрона с серотонинергическими препаратами клинически обосновано, рекомендуется надлежащее наблюдение за пациентом.

У пациентов, перенесших аденотонзиллэктомию, профилактика тошноты и рвоты ондансетроном может маскировать скрытое кровотечение. Поэтому после введения ондансетрона такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Дети

Дети, получающие ондансетрон одновременно с гепатотоксическими химиотерапевтическими средствами, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет риска нарушения функции печени.

Тошнота и рвота, вызванные цитотоксической терапией

При расчете дозы в мг/кг и введении 3 доз с интервалом 4 часа общая суточная доза будет выше, чем при введении дозы 5 мг/м² с последующим пероральным приемом.

Сравнительная эффективность этих двух схем лечения в клинических исследованиях не изучалась. Межисследовательское сравнение указывает на аналогичную эффективность обоих вариантов (см. раздел 5.1).

Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Его применение не рекомендуется пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы (редкие наследственные заболевания).

Меры предосторожности при применении

При умеренной или тяжелой печеночной недостаточности фармакокинетические параметры ондансетрона существенно изменяются: снижается общий плазменный клиренс, увеличивается период полувыведения из плазмы (см. раздел 4.2).

Поскольку ондансетрон может способствовать развитию синдрома кишечной непроходимости, во время лечения следует тщательно контролировать пассаж по кишечнику (см. раздел 4.8).

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Ондансетрон следует применять с осторожностью при одновременном назначении с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT и/или электролитные нарушения (см. раздел 4.4).

Применение ондансетрона с препаратами, удлиняющими интервал QT, может приводить к дополнительному удлинению интервала QT. Одновременное применение ондансетрона и кардиотоксических препаратов (например, антрациклинов, таких как доксорубицин, даунорубицин, или трастузумаба), антибиотиков (таких как эритромицин или кетоконазол), антиаритмических средств (таких как амиодарон) и бета-блокаторов (таких как атенолол или тимолол) может повышать риск аритмии (см. раздел 4.4).

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома (включая расстройства сознания, вегетативную дисфункцию и нервно-мышечные нарушения) в пострегистрационном периоде после одновременного применения ондансетрона и серотонинергических препаратов (включая СИОЗС и ИОЗСН) (см. раздел 4.4).

+ Трамадол

Данные небольших исследований указывают на то, что ондансетрон может снижать обезболивающий эффект трамадола.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

В исследованиях на животных тератогенного действия ондансетрона не выявлено.

При отсутствии тератогенного действия у животных тератогенный эффект у человека не ожидается. Действительно, на сегодняшний день вещества, вызывающие пороки развития у человека, проявляли тератогенность у животных при надлежащим образом проведенных исследованиях на двух видах.

В клинике в настоящее время недостаточно релевантных данных для оценки возможного тератогенного или фетотоксического действия ондансетрона при применении во время беременности.

Вследствие этого в качестве меры предосторожности предпочтительно не применять ондансетрон во время беременности.

Грудное вскармливание

При грудном вскармливании или желании кормить грудью, а также с учетом проникновения ондансетрона в грудное молоко, применение данного препарата не рекомендуется.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

По результатам психомоторных тестов ондансетрон не ухудшает работоспособность и не вызывает седации; с учетом фармакологии ондансетрона каких-либо эффектов не ожидается. Однако следует обратить внимание на то, что некоторые нежелательные реакции могут влиять на способность управлять автомобилем.

4.8. Нежелательные реакции

Нежелательные реакции перечислены ниже по системно-органным классам и частоте возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000). Очень частые, частые и нечастые события, как правило, определялись на основе данных клинических исследований. При этом учитывалась соответствующая частота в группе плацебо. Редкие и очень редкие события обычно определялись на основе спонтанных пострегистрационных сообщений.

Нижеуказанные частоты оценивались на основе стандартных рекомендуемых доз ондансетрона.

Нарушения со стороны иммунной системы

Сообщалось о случаях аллергических реакций немедленного типа, иногда тяжелых, включая анафилактические реакции.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Сообщалось о случаях экстрапирамидных синдромов, таких как окулогирные кризы, дистонии, дискинезии, а также судороги (наблюдавшиеся без окончательных доказательств стойких клинических последствий).

Сообщалось о случаях головокружения при быстром внутривенном введении.

Нарушения со стороны органа зрения

Сообщалось о случаях преходящих нарушений зрения (например, нечеткость зрения), главным образом во время внутривенных инъекций.

Преходящая слепота главным образом при инъекционном введении ондансетрона. Большинство зарегистрированных случаев слепоты разрешались в течение 20 минут. Большинство пациентов получали химиотерапию, включающую цисплатин. Несколько случаев транзиторной слепоты были классифицированы как имеющие корковое происхождение.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: нарушения ритма, боли в груди с депрессией сегмента ST или без нее, брадикардия.

Редко: удлинение интервала QT (включая torsades de pointes).

Нарушения со стороны сосудов

Часто: приливы жара или гиперемия лица (флеш).

Сообщалось о случаях гипотензии.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Сообщалось о случаях икоты.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор, который в редких случаях может осложняться парезом кишечника или кишечной непроходимостью, в частности у пациентов с сопутствующими факторами риска: прием препаратов, замедляющих перистальтику, перенесенные операции на органах пищеварения.

Сообщалось о случаях ощущения жжения в аноректальной области после введения суппозиториев.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: отклонения печеночных лабораторных показателей. Эти явления часто наблюдались у пациентов, получавших химиотерапию с цисплатином.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: реакции в месте инъекции или по ходу инфузируемой вены (эритема, крапивница, зуд, боль).

Редко: флебиты.

Дети

Профиль нежелательных реакций у детей и подростков был сопоставим с наблюдаемым у взрослых.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного препарата. Медицинские работники сообщают о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений: Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и изделий медицинского назначения (ANSM) и сеть региональных центров фармаконадзора — сайт в интернете: www.ansm.santé.fr.

4.9. Передозировка

Признаки и симптомы

Сведения о передозировке ондансетрона ограничены. Передозировка ондансетрона может вызывать нежелательные реакции, уже упомянутые в разделе 4.8. Симптомы, о которых сообщалось, включают зрительные нарушения, тяжелый запор, артериальную гипотензию и вазовагальный эпизод с транзиторной атриовентрикулярной блокадой второй степени.

Ондансетрон дозозависимо удлиняет интервал QT. В случае передозировки рекомендуется мониторинг ЭКГ.

Лечение

Специфического антидота для ондансетрона не существует. Следовательно, в случае передозировки проводится только соответствующая симптоматическая терапия.

Дети

Сообщалось о случаях, клинически соответствующих серотониновому синдрому, у детей после случайной пероральной передозировки ондансетрона (расчетная принятая доза более 4 мг/кг) у младенцев и детей в возрасте от 12 месяцев до 2 лет.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: СЕРОТОНИНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ, Код АТХ: A04AA01.

(A: пищеварительный тракт и обмен веществ)

Ондансетрон является антагонистом 5-HT3 серотониновых рецепторов, участвующих в механизмах рвотного рефлекса.

Введение ондансетрона не изменяет уровень пролактина в сыворотке крови.

Клинические исследования

Удлинение интервала QT

В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин) и плацебо оценивалось влияние ондансетрона на интервал QTc у 58 здоровых взрослых добровольцев мужского и женского пола. Использовались дозы ондансетрона 8 мг и 32 мг, вводимые внутривенно в течение 15 минут. При максимальной исследованной дозе 32 мг максимальная средняя разница QTcF [верхняя граница 90 % ДИ] по сравнению с плацебо после поправки на исходные значения составила 19,6 [21,5] мс. При минимальной протестированной дозе 8 мг максимальная средняя разница QTcF [верхняя граница 90 % ДИ] по сравнению с плацебо после поправки на исходные значения составила 5,8 [7,8] мс. В данном исследовании не наблюдалось значений QTcF более 480 мс или удлинения интервала QTcF более чем на 60 мс. Электрокардиографические показатели интервалов PR или QRS существенно не изменялись в ходе исследования.

Дети

Тошнота и рвота, вызванные цитотоксической терапией

Эффективность ондансетрона в контроле рвотных эпизодов и тошноты, вызванных противоопухолевой химиотерапией, оценивалась в рандомизированном двойном слепом исследовании у 415 пациентов в возрасте от 1 до 18 лет (S3AB3006).

В дни химиотерапии пациенты получали либо 5 мг/м² ондансетрона внутривенно + 4 мг ондансетрона перорально через 8–12 ч, либо 0,45 мг/кг ондансетрона внутривенно + плацебо перорально через 8–12 ч.

После химиотерапии обе группы получали по 4 мг ондансетрона в форме сиропа два раза в сутки в течение 3 дней. Частота полного контроля рвотных эпизодов составляла как минимум 49 % (5 мг/м² внутривенно + 4 мг ондансетрона перорально) и 41 % (0,45 мг/кг внутривенно + плацебо перорально).

После химиотерапии обе группы получали по 4 мг ондансетрона в форме сиропа два раза в сутки в течение 3 дней.

Различий в общей частоте или характере нежелательных явлений между двумя группами лечения отмечено не было.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (S3AB4003) у 438 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет продемонстрировало полный контроль рвотных эпизодов у:

73 % пациентов при внутривенном введении ондансетрона в дозе 5 мг/м² в сочетании с 2–4 мг дексаметазона перорально;

71 % пациентов при назначении ондансетрона в сиропе в дозе 8 мг + 2–4 мг дексаметазона перорально в дни химиотерапии.

После химиотерапии обе группы получали по 4 мг ондансетрона в форме сиропа два раза в сутки в течение 2 дней.

Различий в общей частоте или характере нежелательных явлений между двумя группами лечения не наблюдалось.

Эффективность ондансетрона у 75 детей в возрасте от 6 до 48 месяцев изучалась в открытом нерандомизированном исследовании с одной группой (S3A40320). Все дети получали 3 дозы ондансетрона по 0,15 мг/кг внутривенно за 30 минут до начала химиотерапии, а затем через четыре и восемь часов после первой дозы. Полный контроль рвотных эпизодов был достигнут у 56 % пациентов.

Другое открытое нерандомизированное исследование с одной группой (S3A239) изучало эффективность внутривенной дозы ондансетрона 0,15 мг/кг с последующими двумя пероральными дозами ондансетрона по 4 мг у детей в возрасте до 12 лет и по 8 мг у детей в возрасте старше 12 лет (общее количество включенных детей n=28). Полный контроль рвотных эпизодов был достигнут у 42 % пациентов.

Послеоперационная тошнота и рвота

Эффективность однократной дозы ондансетрона в профилактике послеоперационной тошноты и рвоты оценивалась в рандомизированном двойном слепом исследовании по сравнению с плацебо у 670 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев (постконцептуальный возраст ≥ 44 недель, масса тела ≥ 3 кг). Включенные пациенты должны были подвергнуться плановому оперативному вмешательству под общей анестезией и имели статус по ASA ≤ III. Однократную дозу ондансетрона 0,1 мг/кг вводили в течение пяти минут после индукции анестезии. Доля пациентов, имевших хотя бы один эпизод рвоты в течение 24 часов оценки (ITT), была выше у пациентов, получавших плацебо, чем у получавших ондансетрон (28 % против 11 %, p < 0,0001).

Четыре двойных слепых плацебо-контролируемых исследования были проведены с участием 1469 пациентов мужского и женского пола (в возрасте от 2 до 12 лет), перенесших общую анестезию. Пациенты были рандомизированы для получения однократной внутривенной дозы ондансетрона (0,1 мг/кг для детей с массой тела 40 кг или менее, 4 мг для детей с массой тела более 40 кг; число пациентов=735) или плацебо (число пациентов=734). Исследуемый препарат вводили в течение не менее 30 секунд непосредственно перед индукцией анестезии или после нее. Ондансетрон был значительно более эффективен, чем плацебо, в профилактике тошноты и рвоты. Результаты этих исследований обобщены в таблице 3.

Таблица 3: Профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты у детей — Ответ на терапию в течение 24 часов.

Исследование	Критерий оценки	Ондансетрон %	Плацебо %	Значение p
S3A380	CR	68	39	≤ 0,001
S3GT09	CR	61	35	≤ 0,001
S3A381	CR	53	17	≤ 0,001
S3GT11	Без тошноты	64	51	0,004
S3GT11	Без рвоты	60	47	0,004

CR = отсутствие рвотных эпизодов, применения препаратов неотложной помощи или выбывания из исследования

5.2. Фармакокинетические свойства

После приема внутрь ондансетрон быстро всасывается: максимальные плазменные концентрации около 30 нг/мл достигаются приблизительно через 1,5 часа после приема дозы 8 мг. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 60 %. Средняя биодоступность у здоровых лиц мужского пола после приема однократной таблетки 8 мг составляет приблизительно 55–60 %.

Конечный период полувыведения составляет около 3 часов. Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 140 л. Связывание с белками плазмы составляет от 70 до 76 %. Ондансетрон метаболизируется главным образом в печени. Менее 5 % от всосавшейся дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика остается неизменной при повторном применении.

Период полувыведения может увеличиваться до 5 часов у пожилых лиц.

Особые популяции пациентов

Пол

Были показаны половые различия в распределении и выведении ондансетрона; у лиц женского пола наблюдается более высокая скорость и степень абсорбции после приема пероральной дозы, а также снижение системного клиренса и объема распределения (с поправкой на массу тела).

Дети и подростки (в возрасте от 1 месяца до 17 лет).

У педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 4 месяцев (n=19), перенесших операцию, клиренс, нормализованный по массе тела, был примерно на 30 % медленнее, чем у пациентов в возрасте от 5 до 24 месяцев (n=22), но сопоставим с таковым у пациентов в возрасте от 3 до 12 лет.

Период полувыведения в популяции детей в возрасте от 1 до 4 месяцев составлял в среднем 6,7 часа и 2,9 часа у пациентов в возрасте от 5 до 24 месяцев и от 3 до 12 лет. Различия фармакокинетических параметров в популяции пациентов в возрасте от 1 до 4 месяцев могут быть частично объяснены более высоким процентом общей воды организма у новорожденных и младенцев и большим объемом распределения для водорастворимых активных веществ, таких как ондансетрон.

У педиатрических пациентов в возрасте от 3 до 12 лет, перенесших плановую операцию под общей анестезией, абсолютные значения клиренса и объема распределения ондансетрона были снижены по сравнению со значениями у взрослых пациентов. Оба этих параметра увеличивались линейно с массой тела, и начиная с 12-летнего возраста значения приближались к таковым у молодых взрослых. Когда клиренс и объем распределения нормализовались по массе тела, значения этих параметров были сходными в разных возрастных группах. Использование доз с учетом массы тела позволяет компенсировать возрастные изменения и эффективно для стандартизации системного воздействия у детей.

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен у 428 пациентов (онкологические пациенты, пациенты после хирургических вмешательств и здоровые добровольцы) в возрасте от 1 месяца до 44 лет после внутривенного введения ондансетрона. На основании этого анализа системная экспозиция ондансетрона (AUC) после перорального или внутривенного введения у детей и подростков была сопоставима с таковой у взрослых, за исключением младенцев в возрасте от 1 до 4 месяцев. Объем распределения был связан с возрастом и был ниже у взрослых, чем у младенцев и детей. Клиренс был связан с массой тела, но не с возрастом, за исключением младенцев в возрасте от 1 до 4 месяцев. Трудно сделать вывод о том, имело ли место дополнительное снижение клиренса, связанное с возрастом, у младенцев в возрасте от 1 до 4 месяцев, или это просто вариабельность, обусловленная малым числом пациентов, изученных в этой возрастной группе. Учитывая, что пациенты в возрасте до 6 месяцев получат только одну дозу в случае послеоперационной тошноты и рвоты, маловероятно, что снижение клиренса имеет клиническое значение.

Пожилые люди

Исследования I фазы, проведенные у здоровых пожилых добровольцев, показали небольшое снижение клиренса и увеличение периода полувыведения ондансетрона, связанные с возрастом. Однако из-за высокой межиндивидуальной вариабельности было отмечено значительное перекрытие фармакокинетических параметров пациентов моложе 65 лет и пациентов в возрасте 65 лет и старше. В целом, не было отмечено различий с точки зрения безопасности или эффективности у пациентов в возрасте до 65 лет и пациентов в возрасте 65 лет и старше со злокачественными новообразованиями, включенных в клинические исследования по профилактике и лечению острой тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химиотерапией, чтобы обосновывать иной режим дозирования у лиц в возрасте 65 лет и старше.

Тем не менее, основываясь на более недавних моделях концентраций в плазме и ответов в зависимости от экспозиции ондансетрона, у пациентов старше или равных 75 годам ожидается более выраженное влияние на удлинение интервала QTcF по сравнению с пациентами младше 65 лет. Информация о режиме дозирования ондансетрона при внутривенном введении у пациентов в возрасте от 65 до 74 лет и у пациентов в возрасте 75 лет и старше подробно описана в разделе 4.2.

5.3. Доклинические данные по безопасности

Исследование на клонированных сердечных ионных каналах человека показало, что ондансетрон потенциально может влиять на реполяризацию сердца посредством блокады калиевых каналов hERG при концентрациях, которые могут достигаться в терапевтической практике, в частности при парентеральном введении.

In vivo удлинение интервала QT наблюдалось у кошек под наркозом после внутривенного введения, но в дозах более чем в сто раз превышающих фармакологически эффективные. Сходных эффектов у яванских макак не наблюдалось. В клинике сообщалось о транзиторных изменениях ЭКГ (см. разделы 4.4 и 5.1).

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза (низкозамещенная), кросповидон, кальция силикат, кремния диоксид коллоидный безводный, аспартам (E951), мятный ароматизатор (ароматизирующие вещества, мальтодекстрин, пулегон), магния стеарат.

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности

3 года

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Специальных мер предосторожности при хранении не требуется.

6.5. Характер и содержимое первичной упаковки

2, 4, 6 или 10 таблеток в фольгированной упаковке (алюминий/алюминий)

2, 4, 6 или 10 таблеток в блистерах (полиамид/алюминий/ПВХ-алюминий/ПЭТФ).

Не все формы выпуска могут быть представлены на рынке.

6.6. Особые меры предосторожности при утилизации и обращении

Фольга: аккуратно надорвать край пакетика, чтобы извлечь таблетку, диспергируемую в полости рта.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

34009 378 155 8 1: 2 таблетки в фольге (алюминий/алюминий).

34009 378 156 4 2: 4 таблетки в фольге (алюминий/алюминий).

34009 378 157 0 3 : 6 таблеток в фольге (алюминий/алюминий).

34009 378 158 7 1 : 10 таблеток в фольге (алюминий/алюминий).

34009 378 151 2 3 : 2 таблетки в блистерах (полиамид/алюминий/ПВХ-алюминий/ПЭТФ)

34009 378 152 9 1 : 4 таблетки в блистерах (полиамид/алюминий/ПВХ-алюминий/ПЭТФ)

34009 378 153 5 2 : 6 таблеток в блистерах (полиамид/алюминий/ПВХ-алюминий/ПЭТФ)

34009 378 154 1 3 : 10 таблеток в блистерах (полиамид/алюминий/ПВХ-алюминий/ПЭТФ)

9. ДАТА ПЕРВОЙ РЕГИСТРАЦИИ/ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ

[заполняется держателем позднее]

10. ДАТА ОБНОВЛЕНИЯ ТЕКСТА

[заполняется держателем позднее]

11. ДОЗИМЕТРИЯ

Не применимо.

12. ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Не применимо.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Список I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 04/07/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ONDANSETRON ARROW 8 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ondansétron base..................................................................................................................... 8 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement émétisante chez l’adulte.

Prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l’adulte et l’enfant à partir de 6 mois.

Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus et retardés induits par la radiothérapie hautement émétisante chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

La dose initiale habituelle est de 8 mg administrée, soit en I.V. lente (sur une durée d’au moins 30 secondes) 30 minutes avant la chimiothérapie ou la radiothérapie, soit en comprimé, lyophilisat ou sirop, 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie.

Dans certaines circonstances (utilisation de drogues cytotoxiques très émétisantes et/ou prescrites à très fortes doses, facteurs liés au patient tels que sujets jeunes, de sexe féminin, ayant l’expérience de phénomènes émétiques lors de précédents traitements cytotoxiques…) une association à une corticothérapie et/ou une dose plus élevée d’ondansétron pourront être utilisées d’emblée. Les différents schémas d’administration d’ondansétron peuvent être les suivants :

· 8 mg en IV lente (sur une durée d’au moins 30 secondes) avant le début du traitement cytotoxique, suivis d’une perfusion de 1 mg/heure sur 24 heures ou suivis de 2 injections de 8 mg en IV lente (sur une durée d’au moins 30 secondes) à 4 heures d’intervalle ;

· ou jusqu’à 16 mg diluée dans 50 à 100 ml de solution saline ou toute autre solution compatible et administrée en perfusion (d’au moins 15 minutes) avant le début du traitement cytotoxique. Cette dose peut être suivie par 2 injections supplémentaires de 8 mg en IV lente (sur une durée d’au moins 30 secondes) à 4 heures d’intervalle.

Une dose unique supérieure à 16 mg par voie IV ne doit pas être administrée en raison d’une augmentation dose-dépendante du risque d’allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Pour la prévention et le traitement des nausées ou des vomissements retardés, la dose est de 8 mg administrée toutes les 12 heures par voie orale sur une durée moyenne de 2 à 3 jours pouvant aller jusqu’à 5 jours. Dans certaines circonstances (cf. supra) une association à une corticothérapie per os pourra être prescrite.

Population pédiatrique

Chez l’enfant de moins de 6 ans, la forme comprimé n’étant pas adaptée en raison du risque de fausse route, les formes lyophilisat (dissoutes dans un verre d’eau) et sirop sont donc recommandées.

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques chez les enfants à partir de 6 mois et les adolescents

La dose pour les nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques peut être calculée à partir de la surface corporelle (Body Surface Area BSA) ou le poids - cf ci-après.

La dose journalière calculée à partir du poids est supérieure à celle calculée à partir de la surface corporelle (voir rubriques 4.4. et 5.1.).

Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de ONDANSETRON ARROW 8 mg, comprimé orodispersible dans la prévention des nausées et vomissements retardés ou prolongés induits par les traitements cytotoxiques. Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de ONDANSETRON ARROW 8 mg, comprimé orodispersible pour les nausées et vomissements induits par la radiothérapie chez l’enfant.

Dose calculée à partir de la surface corporelle :

ONDANSETRON ARROW 8 mg, comprimé orodispersible doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 5 mg/m². La dose intraveineuse unique ne doit pas excéder 8 mg.

Un relais par la forme orale peut débuter douze heures plus tard et pourra être poursuivi pendant 5 jours (Tableau 1).

La dose totale sur 24 heures (répartie en plusieurs prises) ne doit pas excéder la dose adulte de 32 mg.

Tableau 1 : Dose calculée à partir de la surface corporelle pour les chimiothérapies – Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

Surface Corporelle

Jour 1 ^(a,b)

Jours 2-6 ^(b)

< 0,6 m²

5 mg/m² IV

2 mg forme orale après 12h

2 mg forme orale toutes les 12h

> 0,6 m²

5 mg/m² IV

4 mg forme orale après 12h

4 mg forme orale toutes les 12h

^{a La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.}

^{b La dose totale sur 24 heures ne doit pas excéder la dose adulte de 32 mg.}

Dose calculée à partir du poids :

La dose journalière calculée à partir du poids est supérieure à celle calculée à partir de la surface corporelle (voir rubriques 4.4. et 5.1.)

ONDANSETRON ARROW 8 mg, comprimé orodispersible doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 0,15 mg/kg. La dose intraveineuse unique ne doit pas excéder 8 mg.

Deux doses intraveineuses supplémentaires pourront ensuite être administrées à intervalles de 4 heures.

Un relais par la forme orale peut débuter douze heures plus tard et pourra être poursuivi jusqu’à 5 jours (Tableau 2).

La dose totale quotidienne ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 2 : Dose calculée à partir du poids pour les chimiothérapies – Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

Poids	Jour 1 ^(a,b)	Jours 2-6 ^(b)
≤ 10 kg	Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg/kg toutes les 4 h	2 mg forme orale toutes les 12h
> 10 kg	Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg/kg toutes les 4 h	4 mg forme orale toutes les 12h

^{a La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.}

^{b La dose totale sur 24 heures ne doit pas excéder la dose adulte de 32 mg.}

Nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants à partir de 1 mois et les adolescents

Aucune étude n’a été conduite sur l’administration des formes orales de ONDANSETRON ARROW 8 mg, comprimé orodispersible dans la prévention ou le traitement des nausées et vomissements post-opératoires : une injection intraveineuse lente (pendant au moins 30 secondes) es recommandée.

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de ONDANSETRON ARROW 8 mg, comprimé orodispersible dans le traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants de moins de 2 ans.

Patients âgés

Chez les patients âgés de 65 ans à 74 ans, les posologies recommandées sont les mêmes que chez l’adulte.

Toutes les injections intraveineuses doivent être diluées dans 50 à 100 ml de solution saline ou toute autre solution compatible et administrées en perfusion d’au moins 15 minutes.

Chez les patients de 75 ans et plus, la dose intraveineuse initiale de ONDANSETRON ARROW 8 mg, comprimé orodispersible ne doit pas dépasser 8 mg. Toutes les injections intraveineuses doivent être diluées dans 50 à 100 ml de solution saline ou toute autre solution compatible et administrées en perfusion d’au moins 15 minutes. Dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie, la dose initiale de 8 mg peut être suivie par deux autres injections intraveineuses de 8 mg en perfusion d’au moins 15 minutes administrées à au moins 4 heures d’intervalle (voir rubrique 5.2.)

Insuffisants hépatiques

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mg par voie IV ou par voie orale chez ces patients.

Patients métaboliseurs lents

Le métabolisme de la spartéine et de la débrisoquine au niveau de cythochrome P450 n’est pas modifié. Aucune adaptation posologique n’est donc nécessaire chez ce type de patients.

Mode d’administration

Voie orale.

Le comprimé orodispersible peut être absorbé avec ou sans eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l’ondansétron ou à l’un des excipients du comprimé.

Liées aux excipients

En raison de la présence d’Aspartam (source de phénylalanine), ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.

La prise de comprimés est contre-indiquée chez l’enfant avant 6 ans car elle peut entraîner une fausse route.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Mises en garde spéciales

Un bilan cardio-vasculaire doit être effectué en cas de survenue de douleurs thoraciques et de syncope, ou de troubles du rythme cardiaque.

Prendre en compte le risque éventuel d’hypersensibilité croisée avec les autres antagonistes des récepteurs 5-HT3.

Les évènements respiratoires, pouvant constituer des signes précurseurs de réactions d’hypersensibilité, doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent y porter une attention particulière.

L’ondansétron prolonge l’intervalle QT de façon dose-dépendante (voir rubrique 5.1.). De plus, des cas de Torsade de Pointes ont été rapportés après commercialisation chez des patients traités par ondansétron.

L’utilisation de l’ondansétron n’est pas recommandée chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital. L’ondansétron doit être administré avec prudence chez les patients susceptibles de développer ou ayant un allongement de l’intervalle QTc, y compris les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou les patients prenant d’autres médicaments susceptibles d’entraîner un allongement de l’intervalle QT ou des anomalies électrolytiques.

L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration d’ondansétron.

Des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés après commercialisation suite à l’utilisation concomitante d’ondansétron et de médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Si l’utilisation d’ondansétron avec des médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifiée, une surveillance appropriée du patient est recommandée.

Chez des patients subissant une chirurgie adénotonsillaire, la prévention des nausées et des vomissements par administration d’ondansétron peut masquer un saignement occulte. Pour cette raison, ces patients doivent être surveillés attentivement après l’administration d’ondansétron.

Population pédiatrique

Les patients pédiatriques recevant de l’ondansétron avec des agents de chimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés par rapport au risque d’anomalie fonctionnelle hépatique.

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques

En calculant la dose en mg/kg et lors de l’administration de 3 doses à intervalles de 4 heures, la dose totale journalière sera plus élevée que lors de l’administration d’une dose de 5 mg/m² suivie d’une dose orale.

L’efficacité comparative de ces deux schémas thérapeutiques n’a pas été étudiée dans les essais cliniques. Une comparaison inter-essais indique une efficacité similaire par les deux options (voir rubrique 5.1.).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d’emploi

En cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, les paramètres pharmacocinétiques de l’ondansétron sont significativement modifiés : réduction de la clairance plasmatique totale, augmentation de la demi-vie plasmatique (voir rubrique 4.2).

L’ondansétron pouvant favoriser un syndrome occlusif, il convient de surveiller attentivement le transit des patients en cours de traitement (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’ondansétron doit être utilisé avec prudence en cas d’administration concomitante avec les médicaments entrainant un allongement de l’intervalle QT et/ou des anomalies électrolytiques (voir rubrique 4.4).

L’utilisation de l’ondansétron avec les médicaments prolongeant l’intervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l’intervalle QT. L’utilisation concomitante d’ondansétron et de médicaments cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines comme la doxorubicine, la daunorubicine, ou le trastuzumab), les antibiotiques (comme l’érythromycine ou le kétoconazole), les antiarythmiques (tel que l’amiodarone) et les bêta-bloquants (tels que l’aténolol ou le timolol) peuvent augmenter le risque d’arythmie (Voir rubrique 4.4.).

Des cas de syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés après commercialisation à la suite de l’utilisation concomitante d’ondansétron et de médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et IRSNa) (Voir rubrique 4.4.).

+ Tramadol

Des données issues de petites études indiquent que l’ondansétron réduirait l’effet analgésique du tramadol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène de l’ondansétron.

En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l’ondansétron lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l’ondansétron pendant la grossesse.

Allaitement

En cas d’allaitement ou de désir d’allaitement et compte tenu du passage de l’ondansétron dans le lait maternel, l’utilisation de ce produit est déconseillée.

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Selon les résultats des tests psychomoteurs, l’ondansétron n’altère pas la performance et n’entraîne pas de sédation et aucun effet n’est attendu compte-tenu de la pharmacologie de l’ondansétron. Toutefois, l’attention doit être attirée sur le fait que certains effets indésirables sont susceptibles d’altérer la capacité de conduite.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (³ 1/1000 et < 1/100), rare (³ 1/10 000 et < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).Les évènements très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralement été déterminés à partir de données des études cliniques. L’incidence correspondante dans le bras placebo a été prise en compte. Les évènements rares et très rares ont généralement été déterminés à partir de données spontanées post-commercialisation.

Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base des recommandations posologiques standard d’ondansétron.

Affections du système immunitaire

Des cas de réactions allergiques immédiates, quelquefois sévères incluant des réactions anaphylactiques, ont été signalés.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées.

Des cas de syndromes extra-pyramidaux, tels que des crises oculogyres, des dystonies, des dyskinésies, ainsi que des convulsions ont été signalés (observées sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes).

Des cas de vertiges au cours des injections IV rapides ont été signalés.

Affections oculaires

Des cas de troubles visuels transitoires (par exemple vision trouble) principalement au cours des injections IV ont été signalés.

Cécité transitoire principalement lors de l’administration d’ondansétron par voie injectable. La majorité des cas de cécité qui ont été signalés se sont résolus dans les 20 minutes. La plupart des patients avaient reçu une chimiothérapie comprenant du cisplatine. Quelques cas de cécité transitoire ont été déclarés comme étant d’origine corticale.

Affections cardiaques

Peu fréquent : troubles du rythme, douleurs thoraciques avec ou sans décalage du segment ST, bradycardie.

Rare : allongement de l’intervalle QT (incluant des torsades de pointes).

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées de chaleur ou flush.

Des cas d’hypotension ont été signalés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas de hoquets ont été signalés.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, pouvant, dans de rares cas, se compliquer d’iléus ou d’occlusion intestinale, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque associés : ralentisseurs du transit, antécédents de chirurgie digestive.

Des cas de sensation de brûlure ano-rectale après administration de suppositoire ont été signalés.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : anomalies biologiques hépatiques. Ces évènements ont été observés fréquemment chez des patients recevant une chimiothérapie avec du cisplatine.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : réactions au point d’injection ou le long de la veine perfusée (érythème, urticaire, prurit, douleur).

Rare : veinites.

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents était comparable à celui observé chez l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Peu d’informations concernant le surdosage d’ondansétron sont disponibles. Un surdosage en ondansétron peut entraîner les effets indésirables déjà mentionnés dans la rubrique 4.8. Les manifestations qui ont été signalées incluent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vaso-vagal avec un bloc auriculo-ventriculaire transitoire du second degré.

L’ondansétron prolonge l’intervalle QT de façon dose-dépendante. Un contrôle de l’ECG est recommandé en cas de surdosage.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’ondansétron. Par conséquent, en cas de surdosage, seule une thérapeutique symptomatique appropriée sera instaurée.

Population pédiatrique

Des cas compatibles avec un syndrome sérotoninergique ont été rapportés dans la population pédiatrique suite à un surdosage accidentel en ondansétron par voie orale (ingestion estimée supérieure à 4 mg/kg) chez des nourrissons et des enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTAGONISTES DE LA SEROTONINE, Code ATC : A04AA01.

(A : appareil digestif et métabolisme)

L’ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine, impliquée dans les phénomènes de réflexe émétique.

L’administration d’ondansétron ne modifie pas les taux sériques de prolactine.

Etudes cliniques

Allongement de l’intervalle QT

Une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée versus contrôle positif (moxifloxacine) et versus placebo, a évalué l’effet de l’ondansétron sur l’intervalle QTc chez 58 adultes sains, de sexe féminin et masculin. Des doses d’ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par voie intraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. .A la plus forte dose testée de 32 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure de l’IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 19,6 [21,5] msec après ajustement par rapport aux valeurs initiales. A la plus faible dose testée de 8 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure de l’IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 5,8 [7,8] msec après ajustement par rapport aux valeurs initiales. Dans cette étude, aucune mesure de QTcF supérieure à 480 msec, ni d’allongement de l’intervalle QTcF supérieur à 60 msec n’ont été observés. Les mesures électrocardiographiques des intervalles PR ou QRS n’ont pas été modifiées de manière significative au cours de l’étude.

Population pédiatrique

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques

L’efficacité de l’ondansétron dans le contrôle des épisodes émétiques et des nausées induits par une chimiothérapie anticancéreuse a été évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans (S3AB3006).

Les jours de chimiothérapie, les patients recevaient soit 5 mg/m² d’ondansétron intraveineux + 4 mg d’ondansétron oral après 8-12 h ou 0,45 mg/kg d’ondansétron intraveineux + placebo oral après 8-12 h.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétron sirop deux fois par jour pendant 3 jours. Le taux de contrôle complet des épisodes émétiques était au minimum de 49 % (5 mg/m² intraveineux + 4 mg d’ondansétron oral) et 41 % (0,45 mg/kg intraveineux + placebo oral).

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétron sirop deux fois par jour pendant 3 jours.

Aucune différence dans l’incidence globale ou dans la nature des effets indésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

Un essai randomisé en double-aveugle avec contrôle placebo (S3AB4003) chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des épisodes émétiques chez :

· 73 % des patients lorsque l’ondansétron était administré par voie intraveineuse à un dose de 5 mg/m² associé à 2-4 mg de dexamethasone par voie orale ;

· 71 % des patients lorsque l’ondansétron était administré en sirop à une dose de 8 mg + 2-4 mg de dexamethasone par voie orale les jours de chimiothérapie.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétron sirop deux fois par jour pendant 2 jours.

Aucune différence dans l’incidence globale ou dans la nature des effets indésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

L’efficacité de l’ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans un essai ouvert, non-comparatif, à un bras (S3A40320). Tous les enfants ont reçu 3 doses d’ondansétron de 0,15mg/kg par voie IV, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie puis quatre et huit heures après la première dose. Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 56 % des patients.

Une autre étude en ouvert, non-comparative, à un seul bras (S3A239) a étudié l’efficacité d’une dose d’ondansétron par voie IV de 0,15 mg/kg suivie de deux doses d’ondansétron par voie orale de 4 mg chez des enfants âgés de moins de 12 ans et 8 mg chez les enfants âgés de plus de 12 ans (nombre total des enfants inclus n=28). Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 42 % des patients.

Nausées et vomissements post-opératoires

L’efficacité de l’ondansétron pris en dose unique dans la prévention des nausées et vomissements post-opératoires a été évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à 24 mois (âge après conception ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujets inclus devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sous anesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III. Une dose unique d’ondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans les cinq minutes suivant l’induction de l’anesthésie. La proportion des sujets ayant eu au moins un épisode émétique pendant les 24 heures d’évaluation (ITT) était supérieure pour les patients ayant reçu le placebo que pour ceux ayant reçu de l’ondansétron (28 % vs.11 %, p < 0,0001).

Quatre études menées en double-aveugle versus placebo ont été effectuées chez 1469 patients masculines et féminins (âgés de 2 à 12 ans) subissant une anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin de recevoir une dose IV unique d’ondansétron (0,1 mg/kg pour les patients pédiatriques pesant 40 Kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg ; nombre de patients=735) ou le placebo (nombre de patients=734). Le traitement à l’étude a été administré sur une durée d’au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l’induction de l’anesthésie. L’ondansétron a été significativement plus efficace que le placebo dans la prévention des nausées et vomissements. Les résultats de ces études sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Prévention et traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez des patients pédiatriques- Réponse au traitement sur 24 heures.

Etude	Critère d’évaluation	Ondansétron %	Placebo %	Valeur p
S3A380	CR	68	39	≤ 0,001
S3GT09	CR	61	35	≤ 0,001
S3A381	CR	53	17	≤ 0,001
S3GT11	Pas de nausées	64	51	0,004
S3GT11	Pas de vomissements	60	47	0,004

CR= pas d’épisodes émétiques, de traitement de secours ou sortie d’étude

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, l’absorption d’ondansétron est rapide : des concentrations plasmatiques maximales voisines de 30 ng/ml sont atteintes 1,5 heures environ après une dose de 8 mg. La biodisponibilité absolue est approximativement de 60 %.La biodisponibilité moyenne chez les sujets masculins sains après administration d’un comprimé unique de 8 mg est approximativement de 55 à 60 %.

La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 3 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 140 l. La liaison aux protéines plasmatiques est de 70 à 76 %. L’ondansétron est métabolisé principalement par voie hépatique. Moins de 5 % de la dose résorbée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique demeure inchangée en cas d’administration réitérée.

La demi-vie d’élimination peut être prolongée jusqu’à 5 heures chez le sujet âgé.

Populations particulières de patients

Sexe

Des différences liées au sexe ont été montrées dans le devenir de l’ondansétron ; les sujets féminins ont une vitesse et intensité d’absorption accrues après administration d’une dose orale ainsi qu’une réduction de la clairance systémique et du volume de distribution (ajusté selon le poids).

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans).

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n=19) ayant subi une chirurgie, la clairance normalisée par le poids était d’environ 30 % plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n=22) mais comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans.

La demi-vie dans la population pédiatrique âgée de 1 à 4 mois était en moyenne de 6,7 heures et de 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences des paramètres pharmacocinétiques dans la population de patients âgés de 1 à 4 mois peuvent être expliquées en partie par le pourcentage supérieur d’eau corporelle total chez les nouveaux -nés et les nourrissons et un volume de distribution plus élevé pour les principes actifs hydrosolubles tels que l’ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans ayant subi une chirurgie programmée avec anesthésie générale, les valeurs absolues pour la clairance et le volume de distribution de l’ondansétron étaient réduits en comparaison des valeurs des patients adultes. Ces deux paramètres augmentaient de manière linéaire avec le poids et à partir de l’âge de 12 ans, les valeurs approchaient celles des jeunes adultes. Lorsque la clairance et le volume de distribution étaient normalisés par le poids corporel, les valeurs de ces paramètres étaient similaires entre les différents groupes d’âge. L’utilisation de doses en fonction du poids permet de compenser les modifications liées à l’âge et est efficace pour la normalisation de l’imprégnation systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 428 patients (patients souffrant de cancer, patients ayant subi une chirurgie et volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après administration intraveineuse d’ondansétron. En se basant sur cette analyse, l’imprégnation systémique en ondansétron (ASC) après administration orale ou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celle des adultes, à l’exception des nourrissons âgées de 1 à 4 mois. Le volume de distribution était lié à l’âge et était plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids mais pas à l’âge à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de conclure s’il y avait une réduction supplémentaire de la clairance liée à l’âge chez les nourrissons âgés de 1 à 4 mois ou tout simplement une variabilité inhérente au faible nombre de patients étudiés dans cette tranche d’âge. Etant donné que les patients âgés de moins de 6 mois recevront seulement une dose unique en cas de nausées et vomissements post-opératoires, il est peu probable qu’une clairance diminuée soit cliniquement significative.

Personnes âgées

Des études de phase I menées chez les sujets âgés sains ont montré une légère diminution de la clairance et une augmentation de la demi-vie de l’ondansétron liées à l’âge. Cependant, en raison de la grande variabilité interindividuelle, il a été constaté des chevauchements importants entre les paramètres pharmacocinétiques des sujets âgés de moins de 65 ans et ceux des sujets de 65 ans et plus. De manière générale, aucune différence n’a été observée en termes de sécurité ou d’efficacité chez les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans et plus atteints de cancer et inclus dans des essais cliniques portant sur la prévention et le traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique pour soutenir une posologie différente chez les personnes âgées de 65 et plus.

Cependant, en se basant sur des modélisations plus récentes des concentrations plasmatiques et des réponses en fonction de l’exposition à l’ondansétron, un effet plus important sur l’allongement de l’intervalle QTcF est attendu chez les patients ≥ 75 ans comparativement aux patients de moins de 65 ans. Les informations concernant les posologies de l’ondansétron administré par voie intraveineuse chez les patients âgés de 65 à 74 ans et chez les patients ≥ 75 ans sont détaillées dans la rubrique 4.2.5.3.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que l’ondansétron pouvait, potentiellement affecter la repolarisation cardiaque par l’intermédiaire d’un blocage des canaux potassiques hERG à des concentrations susceptibles d’être atteintes en thérapeutique, par voie parentérale en particulier.

In vivo, un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des chats anesthésiés après administration intraveineuses, mais à des doses plus de cent fois supérieures aux doses pharmacologiquement efficaces. Des effets similaires n’ont pas été observés chez des singes cynomolgus. Des modifications transitoires de l’ECG ont été rapportées en clinique (voir rubriques 4.4 et 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose (faiblement substituée), crospovidone, silicate de calcium, silice colloïdale anhydre, aspartam (E951), arôme menthe (agents aromatisants, maltodextrine, pulegone), stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

2, 4, 6 ou 10 comprimés sous films (Aluminium/Aluminium)

2, 4, 6 ou 10 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-aluminium/PETP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Films : déchirer délicatement une extrémité du sachet pour en extraire le comprimé orodispersible.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 378 155 8 1: 2 comprimés sous film (Aluminium/Aluminium).

· 34009 378 156 4 2: 4 comprimés sous film (Aluminium/Aluminium).

· 34009 378 157 0 3 : 6 comprimés sous film (Aluminium/Aluminium).

· 34009 378 158 7 1 : 10 comprimés sous film (Aluminium/Aluminium).

· 34009 378 151 2 3 : 2 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium/PETP)

· 34009 378 152 9 1 : 4 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium/PETP)

· 34009 378 153 5 2 : 6 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium/PETP)

· 34009 378 154 1 3 : 10 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium/PETP)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

PZN	FR3781558
EAN	3400937815581
Производитель	Arrow Generiques
Форма	Плёнки
Ёмкость	1x2
Рецепт	требуется