Categoria farmacoterapeutica

Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.

Principi attivi

Fluconazolo.

Eccipienti

Contenuto: lattosio, silice colloidale diossido, amido di mais, magnesio stearato, sodio laurilsolfato.

Opercoli. Cps 50 mg: titanio diossido E171, ossido di ferro giallo E172, gelatina. Cps 100 mg: titaniodiossido E171, ossido di ferro giallo E172, patent blu V E131, giallo arancio E110, gelatina. Cps 150 mg: titanio diossido E171, ossido di ferro giallo E172, indigotina E132, giallo chinolina E104, gelatina. Cps 200 mg: titanio diossido E171, indigotina E132, giallo chinolina E104, gelatina.

Indicazioni

Criptococcosi. Terapia delle infezioni micotiche profonde dovute a Cryptococcus neoformans, incluse quelle che si verificano in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita o le micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica. Trattamento della meningite criptococcica e nella terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive, nonche' nel trattamento della criptococcosi cutanea e polmonare.

Candidiasi sistemiche. Incluse candidemia e candidiasi disseminata ed altre forme invasive di infezioni da Candida tra cui: esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali, oculari e genito-urinarie. Pazienti affetti da patologie maligne ricoverati presso unita' di terapia intensiva sottoposti a terapie immunosoppressive ochemioterapia antineoplastica o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida.

Candidiasi delle mucose. Candidiasi orofar ingea (mughetto) ed esofagea, infezioni broncopolmonari non-invasive, candiduria, candidiasi mucocutanea e candidiasi orale atrofica cronica. Prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea in pazienti AIDS.

Candidiasi genitale. Candidiasi vaginali acute e ricorrenti; profilassi per ridurre l'incidenza delle ricadute della candidiasi vaginale (3 o piu' episodi in un anno). Balanite da Candida.

Pazienti immunocompromessi. Prevenzione delle infezioni micotiche nei pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita, o nella prevenzione delle micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica.

Dermatomicosi. Tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea capitis e pityriasis versicolor e nel trattamento delle candidiasi cutanee. Nel trattamentodelle infezioni della pelle e delle membrane mucose, l'uso del prodot to deve essere limitato solo a quei casi di particolare estensione o gravita' che non abbiano risposto alla terapia topica tradizionale.

Micosi endemiche profinde. Coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi ed istoplasmosi nei pazienti immunocompetenti. Nei bambini il medicinale non deve essere usato per la tinea capitis.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al fluconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con epatopatie acute e croniche e con insufficienza epatica. Gravidanza e allattamento. Somministrazione concomitante di terfenadinacon fluconazolo a dosi multiple >= 400 mg/die. Somministrazione conco mitante con cisapride.

Posologia

La dose giornaliera di fluconazolo dovrebbe essere basata sulla naturae severita' dell'infezione micotica. La maggior parte dei casi di can didiasi vaginale risponde alla dose singola. La terapia per le infezioni che richiedono dosi multiple dovrebbe proseguire fino a quando i parametri clinici ed i test di laboratorio non indicano che l'infezione micotica attiva e' risolta. Un periodo inadeguato di trattamento puo' portare alla recidiva dell'infezione attiva. I pazienti affetti da AIDS e meningite criptococcica o da candidiasi orofaringea ricorrente usualmente richiedono la terapia di mantenimento per prevenire le recidive. ADULTI.

Criptococcosi. Per le patologie gravi che possono metterein pericolo la vita del paziente, inclusa la meningite criptococcica la dose usuale e' di 400 mg in unica somministrazione giornaliera in 1(a) giornata. Nei giorni seguenti si consigliano dosaggi di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose puo' essere aumentata a 400 mg/die. Generalmente la durata del trattamento della meningite criptococcica e' di 6-8 settimane. Per la prevenzione delle recidive della meningite criptococcica nei pazienti affetti da AIDS,il fluconazolo puo' essere somministrato indefinitamente alla dose di 200 mg al di', dopo che il paziente ha terminato il primo ciclo di te rapia ed e' diventato negativo all'esame colturale.

Candidiasi sistemiche. Per la candidemia, la candidiasi disseminata ed altre infezioniinvasive da candida la dose usuale e' di 400 mg in 1(a) giornata; suc cessivamente si consigliano dosaggi di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose puo' essere aumentata a 400 mg/die. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.

Candidiasi delle mucose. Per la candidiasi orofaringea, inclusi i pazientiimmunocompromessi, la dose usuale e' di 50-100 mg una volta al di' pe r 7-14 giorni. Se necessario, nei pazienti gravemente immunocompromessi, il trattamento puo' essere proseguito per periodi piu' lunghi. Per la candidiasi orale atrofica nei portatori di protesi dentale, la dosenormale e' di 50 mg una volta al di' per 14 giorni. In questi casi si deve prevedere una contemporanea terapia antisettica del cavo orale e della protesi. Per le altre infezioni da candida localizzate (ad ecce zione della candidiasi genitale, per la quale si rimanda al punto successivo), quali esofagite, candiduria, infezioni broncopolmonari non-invasive, candidiasi mucocutanee, ecc., la dose usuale efficace e' di 50-100 mg al giorno, per 14-30 giorni. Per la prevenzione delle recidivedella candidiasi orofaringea nei pazienti AIDS, dopo che il paziente e' stato sottoposto a un intero ciclo di terapia primaria, il fluconazolo puo' essere somministrato ad un dosaggio di 150 mg una volta a settimana.

Candidiasu genitale. Per il trattamento della candidiasi vaginale, somministrare una singola dose orale da 150 mg per un solo giorno di terapia. Per ridurre l'incidenza delle recidive della candidiasivaginale si puo' assumere una dose da 150 mg di fluconazolo una volta al mese per 4-12 mesi. Alcune pazienti possono richiedere una sommini strazione piu' frequente. Per la balanite da Candida il dosaggio e' di150 mg in unica somministrazione orale.

Pazienti immunocompromessi. Per la prevenzione della candidiasi la dose raccomandata di fluconazo lo e' di 50-400 mg in monosomministrazione giornaliera, in relazione al rischio del paziente di sviluppare l'infezione micotica. Per i pazienti ad alto rischio, ovvero i pazienti che possono sviluppare una neutropenia profonda o prolungata, il dosaggio giornaliero raccomandato e'di 400 mg in dose singola. La somministrazione di fluconazolo dovra' iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia e proseguire per 7 giorni quando la conta dei neutrofili avra' raggiunto un valore superiore a 1000 cellule/mm^3.

Dermatomicosi. Per le dermatomicosi, incluse tinea pedis, corporis, cruris, pityriasis versicolor e le infezioni cutanee da Candida , la dose usuale e' di 50-100 mg al di' in unica somministrazione per 2-4 settimane di terapia. Latinea pedis puo' richiedere un trattamento fino a 6 settimane.

Mico si endemiche profonde. Coccidioidomicosi: 200-400 mg per 11-24 mesi. Paracoccidioidomicosi: 200-400 mg per 2-17 mesi. Sporotricosi: 200-400 mg per 1-16 mesi. Istoplasmosi: 200-400 mg per 3-17 mesi. BAMBINI. Come per le infezioni negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Il fluconazolo si somministra in dose singola giornaliera. Bambini di eta' superiore alle quattro settimane di vita: per la candidiasi delle mucose 3 mg/kg/die. Una dose di carico pari a 6 mg/kg/die puo' essere usata il primo giorno per raggiungere piu' rapidamente lo steady-state. Per il trattamento della candidiasi sistemica e delle infezioni criptococciche: 6-12 mg/kg/die, in funzione della gravita' della patologia. Per la profilassi di infezioni fungine nei pazienti immunocompromessi considerati a rischio a causa della neutropenia provocata da chemioterapia citotossica o radioterapia: 3-12 mg/kg/die in funzione dell'estensione e della durata della neutropenia indotta. Non deve essere superata la dose massima giornaliera di400 mg. Bambini entro le prime quattro settimane di vita: i neonati e liminano il fluconazolo piu' lentamente. Nelle prime due settimane di vita bisogna usare lo stesso dosaggio in mg/kg dei bambini delle altrefasce di eta', ma la somministrazione deve avvenire ogni 72 ore. Dura nte la 3a e la 4a settimana di vita si deve somministrare lo stesso dosaggio ogni 48 ore. Nei neonati a termine ci sono pochi dati di farmacocinetica a supporto di questa posologia. Nei neonati entro le prime due settimane di vita non bisogna superare il dosaggio di 12 mg/kg ogni72 ore, mentre in quelli tra la 3a e la 4a settimana di vita non si d eve superare la dose di 12 mg/kg ogni 48 ore. La farmacocinetica del fluconazolo nei bambini con insufficienza renale non e' stata studiata.

Anziani: se non c'e' evidenza di compromissione renale, si usa il d osaggio normalmente raccomandato.

Alterazione della funzionalita' renale (clearance della creatinina < 50 ml/min): il dosaggio deve essereregolato in base alla clearance della creatinina; puo' essere sommini strato sia per via orale che per via endovenosa. La scelta della via di somministrazione dipendera' dalle condizioni cliniche del paziente. Nel passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, o viceversa, non e' necessario modificare il dosaggio giornaliero.

Conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 30 gradi C.

Avvertenze

Nei pazienti immunocompromessi, la terapia puo' essere iniziata prima che i risultati dei test colturali e di laboratorio siano disponibili;successivamente il trattamento antimicotico dovra' essere conformemen te modificato. I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalita' epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici piu' gravi. Nel caso si manifestassero segni o sintomi clinici di disturbi epatici attribuibili al farmaco la terapia con fluconazolo dovra' essere sospesa. Il fluconazolo e' stato associato a rari casi di grave tossicita' epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicita' associata al fluconazolonon e' stato possibile stabilire una relazione con la dose utilizzata , la durata della terapia, il sesso o l'eta' del paziente; questi episodi si sono generalmente rivelati reversibili alla sospensione del trattamento. Si sono verificati solo rari episodi di reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica; i pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile al farmaco, il trattamento con questo agente dovra' essere interrotto. I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo dovra' essere sospeso qualora si manifestassero lesioni bollose o un eritema multiforme. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Durante la fase successiva alla commercializzazione si sono presentati raramente casi di prolungamento dell'intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche efarmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del r itmo. Somministrare con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proartimia. Le capsule contengono lattosio. Il fluconazolo viene eliminato immodificato principalmente attraverso le urine. Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia inunica dose (candidiasi vaginale). Quando invece si effettua una terap ia con dosi ripetute nei pazienti con insufficienza renale (inclusi i bambini), dovra' essere somministrata una dose iniziale di carico compresa tra 50 mg e 400 mg; successivamente, il dosaggio giornaliero (a seconda dell'indicazione) dovra' essere modificato. Clcr >50 (ml/min) 100%; Clcr <=50 (ml/min) 50%; pazienti dializzati su base regolare 100%dopo ogni seduta di dialisi.

Interazioni

Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani di sesso maschile, il fluconazolo ha comportato un prolungamento del tempodi protrombina (12%) in seguito alla somministrazione di warfarin. So no stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapiaconcomitante di fluconazolo e warfarin. In uno studio aperto condotto su volontari sani trattati per via orale con una dose singola di 1200 mg di azitromicina ed una di 800 mg di fluconazolo non c'e' stata alc una interazione farmacocinetica significativa tra il fluconazolo e l'azitromicina. A seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam ed effetti psicomotori. L'effetto sul midazolam sembra essere piu' pronunciato a seguito di somministrazione orale di fluconazolo rispetto al fluconazolo somministrato per via endovenosa. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, e' opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente. Il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sulfoniluree somministrate contemporaneamente per via orale. Il fluconazolo e le sulfoniluree orali possono essere somministrati contemporaneamente ai pazienti diabetici, ma si dovra' tenere conto dellapossibile insorgenza di un episodio ipoglicemico. In volontari sani c he assumevano il fluconazolo, la cosomministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% delle concentrazioni plasmatiche del fluconazolo. Un effetto di questa entita', non richiede una modificazione del regime posologico del fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici. La somministrazione concomitante con fenitoina puo' determinare un aumento clinicamente significativo dei livelli di fenitoina. Quando la cosomministrazionedei due farmaci e' necessaria, bisogna controllare le concentrazioni plasmatiche delle fenitoina ed il dosaggio di quest'ultima dovra' essere modificato in modo da garantire i livelli terapeutici del farmaco. In due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali e dosi multiple di fluconazolo non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, mentre le AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. In un terzo studio con 300 mg di fluconazolo somministrati una volta alla settimana, l'AUC dell'etinilestradiolo e del noretindrone e' aumentata del 24% e del 13% rispettivamente. L'impiego di dosi multiple di fluconazolo a questi dosaggi non modifica l'efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali. La somministrazione concomitante con rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell'AUC e del 20% dell'emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, dovra' essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo. Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto di rene ha evidenziato che il fluconazolo alla dose di 200 mg/die comporta un lento incremento delle concentrazioni di ciclosporina. Tuttavia, nel corso di un altro studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto di midollo con dosi multiple da 100 mg/die, il fluconazolo non ha modificato i livelli di ciclosporina. Si raccomanda pertanto il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche della ciclosporina nei pazienti in terapia con fluconazolo. In uno studio di interazione controllato con placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. Ipazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggior mente a rischio per episodi di tossicita' indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati quando assumono contemporaneamenteil fluconazolo. L'uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg/d ie o superiori e terfenadina e' controindicato; a dosi inferiori a 400mg/die di fluconazolo deve essere invece attentamente monitorata. La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo e' controindicata. Nei casi di somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina e' stata osservata interazione, caratterizzata da aumento delleconcentrazioni sieriche di rifabutina. Sono stati riportati casi di n efrotossicita' nei pazienti a cui venivano contemporaneamente somministrati fluconazolo e rifabutina. In caso di somministrazione concomitante di fluconazolo e tacrolimus e' stata osservata interazione, caratterizzata da aumento delle concentrazioni sieriche di tacrolimus. Sono stati riportati casi di nefrotossicita' nei pazienti a cui venivano contemporaneamente somministrati fluconazolo e tacrolimus. I pazienti sottoposti ad una terapia concomitante con zidovudina devono essere attentamente monitorati a causa del possibile sviluppo di eventi avversi correlati alla zidovudina. L'uso di fluconazolo in pazienti sottoposti aterapia concomitante con astemizolo o altri farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P-450 puo' essere associato ad aumenti delle co ncentrazioni sieriche di questi farmaci. In assenza di informazioni definitive, si consiglia di usare cautela nel caso di somministrazione concomitante di fluconazolo e di monitorare attentamente i pazienti. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative durante la somministrazione contemporanea di fluconazolo e cimetidina o antiacidi. Inoltre in pazienti sottoposti ad irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nell'assorbimento del fluconazolo.

Effetti indesiderati

Studi clinici. Patologie gastrointestinali: dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: rash cutaneo. Patologie del sistema nervoso: cefalea. In alcuni pazienti, in particolare in quelli affetti da gravi patologie quali l'AIDS o il cancro, sono state osservate alterazioni della funzionalita' epatica, renale o ematologica durante trattamento con fluconazolo e farmaci di confronto, ma il significato clinico e la correlazione con il trattamento sono incerti. Patologie epatobiliari: tossicita' epatica tra cui rari casi fatali, elevazioni della fosfatasi alcalina, elevazioni della bilirubina, elevazioni delle transaminasi SGOT (o AST) e SGPT (o ALT). La tipologia e l'incidenza degli effetti indesiderati e dellealterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Post-marketing. Patologie gastrointestinali: dispepsia, vomito. Patologie del sistema nervoso: vertigini, convulsioni, alterazione del gusto. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia comprendente neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario: anafilassi (comprendente angioedema, edema facciale, prurito, orticaria). Patologie epatobiliari: insufficienza epatica, epatite, necrosi epatocellulare, ittero. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipocalemia. Patologie cardiache: prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta.

Gravidanza e allattamento

Non sono disponibili adeguati studi clinici controllati condotti su donne in gravidanza. In neonati di madri affette da coccidioidomicosi, trattate con fluconazolo ad alti dosaggi (400-800 mg/die) per un periodo >= 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple. Il rapporto tra l'uso di fluconazolo e tali eventi non e' chiaro. Studi sullariproduzione animale hanno evidenziato danni a carico del feto associ ati a tossicita' materna solo quando il farmaco e' stato utilizzato a dosaggi elevati, mentre cio' non si e' verificato quando il farmaco e'stato utilizzato a dosi di 5 o 10 mg/kg. L'uso del prodotto durante l a gravidanza deve comunque essere limitato ai casi di infezioni micotiche gravi quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superano i rischi possibili. I livelli di fluconazolo raggiunti nel latte materno sono simili ai livelli plasmatici; pertanto, si sconsiglia l'uso del prodotto durante l'allattamento.