Categoria farmacoterapeutica

Antineoplastici.

Principi attivi

5 mg/2 ml soluzione iniettabile: metotressato 5 mg. 50 mg/2 ml soluzione iniettabile: metotressato 50 mg 100 mg/4 ml soluzione iniettabile: metotressato 100 mg 500 mg/20 ml soluzione iniettabile: metotressato 500 mg 1 g/10 ml soluzione iniettabile: metotressato 1 g.

Eccipienti

Soluzione iniettabile da 5 mg/2 ml, 50 mg/2 ml, 100 mg/4 ml e da 500 mg/20 ml: sodio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili. Soluzione iniettabile da 1g/10 ml: sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Indicazioni

Il medicinale e' indicato nel trattamento delle malattie neoplastiche,quali i neoplasmi trofoblastici e le leucemie e nel controllo di grav i forme di psoriasi non rispondenti ad altre forme di terapia. Il farmaco e' inoltre indicato nel trattamento dell'artrite reumatoide nell'adulto. Il ricorso al prodotto e' consigliato nel caso di risposta non favorevole o di intolleranza ai farmaci convenzionali.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza renale. Malattie epatiche come fibrosi, cirrosi, epatite acuta o attiva. Malattie infettive attive. Sindrome da immunodeficienza. Discrasie ematiche precedenti, quali ipoplasie del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia. Gravidanza accertata o presunta. Allattamento. Il farmaco non deve essere somministrato durante lagravidanza. Il suo uso puo' causare gravi malformazioni congenite nel nascituro. Per il rischio di gravi reazioni collaterali negli infanti allattati al seno, il prodotto non va somministrato durante l'allatta mento.

Posologia

I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del metotrexato hanno piu' probabilita' di sviluppare un'insufficienzarenale oligurica irreversibile. In aggiunta ad un'appropriata terapia con calcio l-folinato, questi pazienti richiedono una continua idrata zione ed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei fluidi e degli elettroliti, fino a che i livelli sierici di metotrexato non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e l'insufficienza renale non si sia risolta. In questi pazienti puo' essere utile un'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. E' preferibile somministrare metotrexato per via orale, in quanto il farmaco viene rapidamente e quasi completamente assorbito. Adulti e bambini. Chemioterapia antineoplastica: somministrare per via intramuscolare, endovenosa, endoarteriosa o intratecale. Il dosaggio e' legato al peso corporeo del paziente o alla superficie corporea. E' stato impiegato con effetti positivi in una vasta gamma di malattie neoplastiche, da solo oin associazione con altri agenti citotossici. Coriocarcinoma e altri tumori trofoblastici: somministrare per via intramuscolare in dosi di 15-30 mg al giorno per un ciclo di 5 giorni. Tali cicli possono essereripetuti per 3-5 volte, a seconda delle esigenze, con dei periodi di pausa di una o piu' settimane tra i diversi cicli, fino a che scompaiono eventuali sintomi tossici manifesti. L'efficacia della terapia puo'essere valutata con il dosaggio quantitativo delle gonadotropine cori oniche (HCG) nelle 24 ore. E' utile anche alternare il trattamento consolo metotrexato a trattamenti con altri farmaci citotossici. La mola idatiforme puo' precedere o seguire il coriocarcinoma, il farmaco puo ' essere utilizzato alle stesse dosi nel trattamento sia della mola idatiforme che del corionadenoma destruente. Carcinoma del seno: l'abbinamento ciclico prolungato di ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile ha fornito buoni risultati se utilizzato come trattamento coadiuvante alla mastectomia totale nel cancro primario del seno, con linfonodiascellari positivi. Il metotrexato e' stato somministrato per via end ovenosa, alla dose di 40 mg/mq, il primo e l'ottavo giorno. La leucemia linfoblastica acuta e' rara nei bambini ma frequente negli adulti e questa forma di leucemia risponde scarsamente alla chemioterapia. Generalmente il metotrexato non viene utilizzato come farmaco selettivo alfine di indurre la remissione della leucemia linfoblastica. E' comunq ue utilizzato il dosaggio di 3,3 mg/mq di metotrexato associato a 40-60 mg/mq di prednisolone al giorno per 4-6 settimane. Al raggiungimentodella remissione, il metotrexato viene somministrato per via intramus colare con dose di mantenimento di 20-30 mg/mq, due volte alla settimana. Le somministrazioni bisettimanali sembrano essere piu' efficaci delle somministrazioni quotidiane. In alternativa, 2,5 mg/kg del farmacopossono essere somministrati per via endovenosa ogni 14 giorni. Menin gosi leucemica: alcuni pazienti affetti da leucemia sono soggetti ad invasioni leucemiche del sistema nervoso centrale, motivo per cui si consiglia di controllare il liquor in tutti i pazienti affetti da leucemia. Il metotrexato supera con difficolta' la barriera ematoencefalica.Per questo motivo, somministrare il farmaco per via intratecale. Il m etotrexato puo' essere introdotto in un regime profilattico in tutti icasi di leucemia linfocitica. Nei pazienti di eta' superiore ai 3 ann i, la dose del medicinale per via intratecale e' costante a prescindere dall'eta' o dalla superficie corporea e non deve mai superare i 12 mg. I pazienti fino ai 3 anni di eta' devono essere trattati secondo i piu' recenti protocolli di chemioterapia di combinazione. Il trattamento deve essere ripetuto a intervalli di sette giorni fino a che il conteggio cellulare del liquido cerebrospinale ritorni alla normalita'. Le successive somministrazioni saranno effettuate secondo le indicazioni del piano di cura adottato. Forti dosi del farmaco possono provocareconvulsioni e possono essere osservati effetti collaterali negativi a naloghi a quelli riscontrabili in seguito a qualsiasi iniezione intratecale. Tali effetti hanno generalmente carattere neurologico. Si sconsiglia l'impiego dei dosaggi da 1g/10 ml e da 500 mg/20 ml per via intratecale. Linfomi: in alcuni casi di linfoma di Burkitt, allo stadio 1-2, il metotrexato ha prolungato le remissioni. La dose consigliata e' di 10-25 mg/die, somministrati per 4-8 giorni. Allo stadio 3, il metotrexato viene generalmente prescritto associato con altri agenti antitumorali. Normalmente, il trattamento in tutti gli stadi e' costituito da diversi cicli di somministrazione del farmaco intervallati da periodi di riposo di 7-10 giorni e i pazienti allo stadio 3 rispondono alla terapia con metotrexato somministrato in dosi tra 0,625 e 2,5 mg/kg/die piu' altri farmaci in associazione. Il linfoma di Hodgkin risponde scarsamente al metotrexato come pure alla maggior parte delle chemioterapie. Micosi fungoide: la terapia a base di metotrexato sembra indurreremissioni cliniche nel 50% dei casi trattati. Il dosaggio consigliat o corrisponde generalmente a 2,5-10 mg di farmaco al giorno, somministrato per settimane o mesi e deve essere regolato in base alla rispostadel paziente e allo screening ematologico. Il metotrexato e' stato an che somministrato per via intramuscolare in dosi di 50 mg una volta alla settimana o di 25 mg due volte alla settimana. Chemioterapia della psoriasi: casi di psoriasi grave non controllata, che non reagiscono alla terapia tradizionale, hanno risposto a dosi settimanali singole, intramuscolari o endovenose di 10-25 mg, poi regolate in base alla risposta del paziente. Somministrare al paziente una dose iniziale di prova, una settimana prima dell'inizio della terapia, per rilevare eventuali idiosincrasie. La dose consigliata e' di 5-10 mg per via parenterale. Il paziente deve essere informato in modo esauriente sui rischi cheil trattamento comporta e il medico deve prestare particolare attenzi one alla comparsa di tossicita' epatica, eseguendo dei test di funzionalita' epatica prima di iniziare la cura e ripetendoli poi ad intervalli di 2 o 4 mesi durante la terapia. Quest'ultima deve avere lo scopo di ridurre la dose al piu' basso livello possibile con periodi di riposo il piu' lungo possibile. L'impiego del metotrexato puo' consentire il ritorno alla terapia topica tradizionale, che deve essere incoraggiata. Adulti. Artrite reumatoide: 7,5 mg una volta alla settimana o a dosi refratte di 2,5 mg ogni 12 ore per un totale di 3 dosi per ciclo settimanale. La dose cumulativa settimanale non deve eccedere comunque i 20 mg. La posologia puo' essere gradualmente ridotta in caso di risposta favorevole alla dose minima efficace.

Conservazione

Conservare al di sotto dei 25 gradi C al riparo dalla luce. Non congelare. Il farmaco e' stabile per 24 ore a 2-8 gradi C se diluito con le seguenti soluzioni: soluzione fisiologica iniettabile, glucosio preparazione iniettabile, sodio cloruro e glucosio preparazione iniettabile.Il prodotto non contiene conservanti. Dopo l'uso va gettato anche se utilizzato solo parzialmente.

Avvertenze

Somministrato contemporaneamente alla radioterapia, puo' aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e di osteonecrosi: ridurre la dose o interrompere il farmaco ed intraprendere delle cure appropriate. Puo' manifestarsi polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata ad aumento degli eosinofili nel sangue, con segnalazione di casi di decesso. Dispnea, tosse e febbre sono i sintomi di questa complicanza. Sospendere il metotrexato nei pazienti che lamentano sintomi polmonari e al fine di escludere il rischio di infezioni eseguire accurate indagini. Nel sospetto di malattie polmonari indotte da metotrexate, trattare il paziente con cortisonici e il trattamento non deve essere ripristinato. Informare il paziente riguardo ai rischi di reazioni tossiche fatali o gravi. Sono stati riportati casi di morte dopo l'uso neltrattamento della psoriasi; limitarne l'uso alle sole forme gravi ric alcitranti non rispondenti alla terapia tradizionale e solo dopo diagnosi accertata con biopsia e/o consultazione dermatologica specialistica. Nei pazienti di eta' superiore ai 3 anni, la dose per via intratecale e' costante a prescindere dall'eta' o dalla superficie corporea e non deve mai superare i 12 mg. Trattare i pazienti fino ai 3 anni di eta' secondo i piu' recenti protocolli di chemioterapia di combinazione.Ripetere il trattamento a intervalli di sette giorni fino a che il co nteggio cellulare del liquido cerebrospinale ritorni alla normalita'. Effettuare le successive somministrazioni secondo le indicazioni del piano di cura adottato. Il farmaco puo' causare marcata depressione delmidollo osseo, anemia, leucopenia, trombocitopenia ed emorragia. Puo' essere epatotossico. Sono stati riportati casi di atrofia epatica, ne crosi, cirrosi, degenerazione grassa e fibrosi periportale; controllare la funzionalita' epatica del paziente prima di iniziare il trattamento con successivi controlli regolari. In caso di anomalie della funzionalita' epatica sospendere la terapia per almeno due settimane o per una durata variabile in relazione all'entita' delle anomalie della funzionalita' epatica. Prestare attenzione in caso di presenza di danni epatici preesistenti o di disfunzioni epatiche. Evitare l'impiego con altri farmaci potenzialmente epatotossici. Linfomi maligni possono svilupparsi in pazienti trattati con il farmaco a basse dosi. In tali pazienti sospendere la terapia. Nel caso in cui il linfoma non mostri segnidi regressione iniziare una terapia citotossica. Il farmaco e' sconsi gliato in donne che potrebbero restare gravide a meno che i benefici superino i rischi. Non utilizzare nelle donne incinte affette da psoriasi. Controindicato in pazienti con ridotta funzionalita' renale. Interrompere la terapia in caso di diarrea e stomatite ulcerativa. Il farmaco intacca la gametogenesi e puo' condurre ad una diminuzione della fertilita', ritenuta reversibile in seguito alla sospensione della terapia. Durante il periodo di somministrazione e per almeno i 6 mesi successivi occorre evitare il concepimento. Il farmaco esercita un'attivita' immunodepressiva e le risposte immunologiche alla vaccinazione concomitante possono risultare diminuite. Considerare l'effetto immunodepressivo del farmaco laddove le risposte immunologiche del paziente sianoimportanti o essenziali. I pazienti con versamenti pleurici o ascitic i vanno drenati se necessario prima del trattamento oppure questo deveessere interrotto. Sono stati registrati gravi reazioni collaterali e /o decesso in pazienti trattati con alcuni anti-infiammatori non steroidei e il farmaco. E' stata segnalata una pancitopenia megaloblastica acuta dopo trattamento concomitante con antagonisti dei folati come iltrimetoprim/sulfametossazolo. Prima di iniziare o ripristinare il tra ttamento, valutare la funzionalita' renale, epatica ed ematica. Rilevare e valutare il piu' rapidamente possibile eventuali segni o sintomi di possibili effetti tossici o reazioni negative. Prima di impiegare in chemioterapia, e periodicamente durante il trattamento, effettuare analisi ematologiche, in quanto puo' causare grave depressione dei tessuti emopoietici, tale fenomeno puo' comparire improvvisamente, e l'eventuale crollo nel conteggio globulare induce a sospendere immediatamente la somministrazione e ad adottare una terapia adeguata. Utilizzare con precauzione, o non utilizzare affatto, nei pazienti con precedentiepisodi di aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o a nemia. Viene escreto principalmente dai reni e il suo impiego in presenza di disfunzioni renali puo' condurre ad un accumulo di quantita' tossiche del farmaco o persino ad un'ulteriore compromissione renale. Stabilire la condizione renale e prestare la dovuta attenzione all'eventuale comparsa di una disfunzione renale significativa. Ridurre o interrompere il dosaggio del farmaco fino al miglioramento o al ripristino della funzione renale. Test di laboratorio consigliati come parte della valutazione clinica essenziale e del monitoraggio adeguato dei pazienti: emocromocitometrico completo, analisi delle urine, test di funzionalita' renale ed epatica. Si consiglia inoltre una radiografia e/o TAC del torace, allo scopo di rilevare eventuali disfunzioni organiche. Eseguire i controlli prima, durante ed alla fine della terapia stessa.Eseguire una biopsia epatica o un ago aspirato midollare in caso di i mpiego di dosi elevate o di terapia a lungo termine. Utilizzare con cautela in presenza di infezioni, ulcere peptiche, coliti ulcerose, in soggetti debilitati e in soggetti molto giovani o anziani. Sospendere l'uso se si manifesta una leucopenia grave. Nel caso di grave depressione del midollo osseo possono rendersi necessarie trasfusioni di sangueo piastrine. Il farmaco ha un'attivita' immunosoppressiva, valutarne l'uso laddove e' importante o essenziale ottenere una risposta immune nel paziente. In tutti i casi valutare la necessita' dell'utilizzo delfarmaco rispetto ai suoi effetti tossici o reazioni collaterali. Il f armaco va ridotto o interrotto e va istituita un'adeguata terapia correttiva al manifestarsi delle prime reazioni avverse. Ripristinare la terapia con cautela, prestando attenzione alla necessita' di continuareil trattamento interrompendolo al rimanifestarsi dei primi segni di t ossicita'. Il prodotto quando iniettato per via intratecale viene trasportato nel sistema cardiovascolare e puo' dar luogo a tossicita' sistemica. L'utilizzo di alte dosi puo' causare la precipitazione del farmaco o dei suoi metaboliti nei tubuli renali; si raccomanda di bere molto e alcalinizzare le urine su pH 6,5-7,0 somministrando bicarbonato di sodio per via orale o endovenosa (5 compresse da 625 mg ogni tre ore) o acetazolamide (500 mg per via orale 4 volte al di'). Il prodotto ha dimostrato di possedere proprieta' cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.

Interazioni

Il potenziale aumento di epatotossicita' legato alla somministrazione contemporanea del metotrexato con altri agenti epatotossici non e' stato valutato. In tali casi, comunque, e' stata riportata epatotossicita'. Pertanto pazienti che ricevono metotrexato con altri farmaci potenzialmente epatotossici devono essere monitorati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicita'. Il farmaco, dopo assorbimento, si lega in parte all'albumina sierica e la sua tossicita' puo' aumentare in caso di somministrazione di farmaci quali salicilici, sulfamidici, difenilidantoina e alcuni antibatterici come tetraciclina, cloramfenicolo e acido para-aminobenzoico. Questi farmaci in particolare i salicilati e i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non dovrebbero essere somministrati in concomitanza finche' non venga stabilita l'importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico o i suoi derivati possono alterare la risposta al metotressato fino alla sua completa neutralizzazione. Prestare attenzione al trattamento concomitante del medicinale e farmaci antiinfiammatori non steroidei e salicilati. Questi farmaci hanno causato in alcuni modelli sperimentali una ridotta secrezione tubulare del farmaco e quindi una sua maggiore tossicita'. Anche il probenecid diminuisce il trasporto renale tubulare del prodotto e quindi il trattamento concomitante richiede un attento controllo. Il medicinale va usato con cautela nei pazienti in trattamento con farmaci con potenziale effetto antifolico compreso il protossido d'azoto. Evitare l'uso concomitante di altri farmaci ad attivita' nefrotossica, mielotossica, e l'assunzione di bevande alcoliche. Il trasportorenale tubulare e' diminuito anche dal probenecid e dalle penicilline ; l'uso concomitante di queste sostanze con il prodotto deve essere attentamente monitorato. L'omeprazolo e il pantoprazolo potrebbero inibire la clearance del farmaco con conseguente aumento dei livelli a valori potenzialmente tossici. Le stomatiti indotte dl medicinale e altri effetti tossici possono aumentare in seguito ad uso di protossido di azoto. E' stato riportato un incremento del rischio di epatite in seguito all'uso del farmaco ed il metabolita dell'acitretina, l'etretinato.E' quindi da evitare l'uso concomitante ad acitretina.

Effetti indesiderati

Raramente possono comparire erosioni dolorose delle placche psoriasiche, necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Molto raramente sono stati segnalati pericardite, polmonite interstiziale, leucoencefalopatia ecasi di reazioni anafilattiche al farmaco. Tra le altre reazioni segn alate si annoverano: vasculiti, irritazione oculare, perdita della libido/impotenza. Sono stati riportati casi di polmonite interstiziale acuta e cronica, spesso associata ad aumento degli eosinofili nel sangue, che in alcuni casi ha causato il decesso del paziente. Gli effetti collaterali piu' comuni includono stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali; meno frequenti risultano sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, vertigini, minore resistenza alle infezioni. Gravita' ed incidenza degli effetti collaterali sono generalmente connessi al dosaggio. Effetti indesiderati. Apparato respiratorio: sono stati riportati casi di polmoniteinterstiziale acuta e cronica, spesso associata ad aumento degli eosi nofili nel sangue, che in alcuni casi ha causato il decesso del paziente. E' stato riportato anche edema polmonare acuto dopo somministrazione orale e intratecale. La fibrosi polmonare e' rara. E' stata riportata una sindrome consistente in dolore e ispessimento pleurico in seguito ad alte dosi del medicinale. Cute: rash cutaneo, prurito, orticaria, fotosensibilita', depigmentazione, alopecia, ecchimosi, telangectasia, acne, fornuncolosi. Le lesioni da psoriasi possono essere aggravatedall'esposizione concomitante alle radiazioni ultraviolette. Sono sta ti riportati casi di Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica. Nei pazienti affetti da psoriasi e' stata riportata ulcerazione della pelle. Il fenomeno del recall e' stato riportato sulla pelle danneggiata sia dal sole che dalle radiazioni. Sangue: depressione del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia, anemia, ipogammaglobulinemia, emorragia a varia localizzazione, setticemia; apparato digerente: gengivite, faringite, stomatite, anoressia, vomito, diarrea, ematemesi, melena, ulcera ed emorragia gastrointestinale, enterite, tossicita' epatica risultante in un significativo innalzamento degli enzimi epatici, atrofia acuta del fegato, necrosi, degenerazione grassa, fibrosi periportale, cirrosi epatica o morte, che puo' verificarsi generalmente in seguito a somministrazione cronica. In rari casi l'effetto del farmaco sulla mucosa intestinale ha portato a malassorbimento o a megacolon tossico; apparato urogenitale: insufficienza renale, iperazotemia, cistite, ematuria, alterazioni nell'ovogenesi e spermatogenesi, oligospermia transitoria, disturbi mestruali, sterilita', aborto, grave nefropatia, malformazioni fetali. Sono state riportate vaginiti e ulcere vaginali. SNC: cefalea, sonnolenza, visione offuscata. Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni, se riscontrate, sono di solito correlate a emorragia o complicanze da cateterismo endoarterioso. Dopo somministrazione intratecale sono state riscontrate convulsioni, paresi sindrome di Guillan-Barre' e aumentata pressione del liquido cerebrospinale. Occasionalmente sono stati riportati, dopo bassi dosaggi di metotrexato, disfunzioni cognitive transitorie, cambiamenti dell'umore, o strane sensazioni alla testa. Gli effetti collaterali dopo somministrazione intratecale del medicinale sono generalmente classificati in tre gruppi: acuti,sub-acuti e cronici. La forma acuta e' una aracnoidite chimica che si manifesta con mal di testa, dolore al dorso o alle spalle, rigidita' del collo e febbre. La forma sub-acuta puo' manifestarsi con paralisi,generalmente transitoria, paraplegia, paralisi dei nervi, e disfunzio ni cerebrali. La forma cronica e' una leucoencefalopatia che si manifesta con irritabilita', confusione, atassia, spasticita', occasionalmente con convulsioni, demenza, sonnolenza, coma e raramente morte. E' dimostrato che l'uso concomitante di radiazioni alla testa con la somministrazione intratecale del farmaco aumenta l'incidenza della leucoencefalopatia. Sono state riferite altre reazioni connesse o attribuite all'uso del prodotto: polmonite, alterazioni metaboliche, diabete aggravato, effetti osteoporotici, morfologia anomala degli eritrociti, generalmente del tipo 'megaloblastica', atipie citologiche a carico delle cellule di vari tessuti e perfino improvviso exitus. E' stato riportatoun modesto numero di nodulosi accelerata e non e' chiaro se il suo sv iluppo durante la terapia con il farmaco sia un effetto collaterale farmaco-correlato o faccia parte del naturale decorso della malattia reumatoide.

Gravidanza e allattamento

Il Metotrexato somministrato nella donna incinta, specialmente nei primi tre mesi di gravidanza ha provocato la morte del feto e/o anomalie congenite. Il Metotrexato e' controindicato per il trattamento della psoriasi o dell'artrite reumatoide nella donna incinta. Il prodotto none' raccomandato nella donna incinta a meno che non ci siano appropria te evidenze mediche che indichino che i benefici della terapia siano superiori ai rischi considerati. La terapia con Metotrexato nella donnava intrapresa solo dopo inizio del ciclo mestruale e vanno prese adat te misure nell'uomo o nella donna per evitare il concepimento durante e nelle 12 settimane successive all'interruzione della terapia con Metotrexato. Sia l'uomo che la donna in trattamento con Metotrexato vannoinformati del rischio potenziale sulla riproduzione. Durante il tratt amento con Metotrexato le donne in eta' fertile devono essere informate del rischio potenziale sul feto qualora restino incinte. E' stato riportato nei pazienti in trattamento con Metotrexato una difettosa oogenesi o spermatogenesi, oligospermia transitoria, disfunzioni mestrualie infertilita'. Il Metotrexato si distribuisce nel latte materno, e' consigliabile interrompere l'allattamento durante il trattamento per iseri rischi di reazioni collaterali a cui il bambino puo' andare inco ntro.