LISINOPRIL EG 20 mg (lisinopril anhydre), comprimé sécable
| PZN | FR3602521 |
| EAN | 3400936025219 |
| Производитель | Eg Labo - Laboratoires Eurogenerics |
| Форма | Блистер |
| Ёмкость | 1x28 |
| Рецепт | требуется |
Аннотация
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ANSM — Дата обновления: 02/10/2015
1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ЛИЗИНОПРИЛ ЕГ 20 мг, делимые таблетки
2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Лизиноприл ........................................................................................................................................... 20 мг
В форме дигидрата лизиноприла
На одну делимую таблетку.
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Делимая таблетка.
4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1. Показания к применению
Артериальная гипертензия
Лечение артериальной гипертензии.
Сердечная недостаточность
Лечение симптоматической сердечной недостаточности.
Острый инфаркт миокарда
Краткосрочное лечение (6 недель) у пациентов со стабильной гемодинамикой при остром инфаркте миокарда, начиная с первых 24 часов.
Почечные осложнения сахарного диабета
Лечение поражения почек у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с начальной нефропатией (см. раздел 5.1).
4.2. Режим дозирования и способ применения
Лизиноприл следует принимать внутрь 1 раз в сутки. Как и при любом лечении с приемом 1 раз в сутки, препарат следует принимать в одно и то же время. Прием пищи не влияет на всасывание лизиноприла.
Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от профиля пациента и динамики артериального давления (см. раздел 4.4).
Артериальная гипертензия
Лизиноприл можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с другими классами гипотензивных препаратов (см. разделы 4.3, 4.4, 4.5 и 5.1).
Начало терапии
При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/сут.
При выраженной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (в частности, при реноваскулярной гипертензии, дефиците натрия и/или объема жидкости, декомпенсации сердечной деятельности или тяжелой гипотензии) после приема первой дозы возможно чрезмерное снижение артериального давления. У таких пациентов рекомендуется начинать терапию с дозы от 2,5 до 5 мг/сут под тщательным медицинским наблюдением.
При почечной недостаточности начальная доза должна быть снижена (см. таблицу 1 ниже).
Поддерживающая терапия
Обычная поддерживающая доза составляет 20 мг/сут однократно.
В целом, если желаемый терапевтический эффект не достигается за 2–4 недели при заданной дозировке, дозу можно увеличить. Максимальная суточная доза, применявшаяся в длительных контролируемых клинических исследованиях, составляла 80 мг/сут.
Пациенты, получающие терапию диуретиками
Симптоматическая гипотензия может возникать в начале терапии лизиноприлом, особенно у пациентов, уже получающих диуретики. У таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение, так как у них может наблюдаться дегидратация и/или дефицит натрия. По возможности диуретик следует отменить за 2–3 дня до начала приема лизиноприла. Если терапию диуретиком прекратить невозможно, начальная доза лизиноприла должна составлять 5 мг/сут при контроле функции почек и уровня калия в сыворотке крови. В дальнейшем дозу подбирают в зависимости от динамики артериального давления. При необходимости терапию диуретиками можно возобновить (см. разделы 4.4 и 4.5).
Коррекция дозы при почечной недостаточности
Дозу следует подбирать в зависимости от клиренса креатинина (см. таблицу 1 ниже).
Таблица 1: Коррекция дозы при почечной недостаточности
Клиренс креатинина (мл/мин) | Начальная доза (мг/сут) |
<10 мл/мин (включая пациентов на диализе) | 2,5 мг* |
10–30 мл/мин | 2,5–5 мг |
31–80 мл/мин | 5–10 мг |
*Дозу и/или кратность применения следует корректировать в зависимости от динамики артериального давления. Дозу можно повышать до достижения контроля артериального давления, но не более 40 мг/сут.
Сердечная недостаточность
При симптоматической сердечной недостаточности лизиноприл следует применять в комбинации с терапией диуретиками и, при необходимости, препаратами наперстянки или бета-адреноблокаторами. Прием лизиноприла можно начинать с дозы 2,5 мг 1 раз в сутки под медицинским наблюдением для оценки исходного влияния на артериальное давление.
Затем дозу лизиноприла следует повышать:
с шагом не более 10 мг;
с интервалами не менее 2 недель;
до максимальной переносимой пациентом дозы, не превышая 35 мг 1 раз в сутки.
Подбор дозы должен основываться на индивидуальном клиническом ответе пациента.
У пациентов с высоким риском развития симптоматической гипотензии (дефицит натрия с гипонатриемией или без нее, гиповолемия или терапия диуретиками в высоких дозах) эти состояния по возможности следует скорректировать до начала терапии лизиноприлом. Следует осуществлять контроль функции почек и уровня калия в крови (см. раздел 4.4).
Острый инфаркт миокарда
Стандартная терапия, рекомендованная в острой фазе инфаркта миокарда (тромболитики, аспирин, бета-адреноблокаторы), должна применяться в соответствии с их собственными рекомендациями. Нитроглицерин для внутривенного или трансдермального введения можно применять в комбинации с лизиноприлом.
Начало терапии (в течение первых 3 дней после инфаркта)
Лечение лизиноприлом может быть начато в течение 24 часов после появления симптомов. Препарат не следует назначать при систолическом артериальном давлении ниже 100 мм рт. ст. Первая доза составляет 5 мг, затем 5 мг через 24 часа, 10 мг через 48 часов, затем по 10 мг/сут однократно внутрь. Если в начале лечения или в течение первых 3 дней после инфаркта систолическое артериальное давление составляет 120 мм рт. ст. или ниже, дозу следует уменьшить до 2,5 мг/сут внутрь (см. раздел 4.4).
При почечной недостаточности (КК < 80 мл/мин) начальная доза лизиноприла корректируется в зависимости от клиренса креатинина (см. таблицу 1).
Поддерживающая терапия
Поддерживающая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. При гипотензии (систолическое артериальное давление ≤ 100 мм рт. ст.) поддерживающая доза может составлять 5 мг/сут, при необходимости она может быть временно снижена до 2,5 мг/сут. При продолжительной гипотензии (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст. в течение более 1 часа) терапию лизиноприлом следует прекратить.
Лечение следует продолжать в течение 6 недель, после чего необходимо провести повторную оценку состояния пациента. При появлении симптомов сердечной недостаточности прием лизиноприла следует продолжить (см. раздел 4.2).
Почечные осложнения сахарного диабета
У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с начальной нефропатией доза составляет 10 мг 1 раз в сутки, при необходимости ее можно увеличить до 20 мг/сут для достижения диастолического артериального давления в положении сидя ниже 90 мм рт. ст.
При почечной недостаточности (КК < 80 мл/мин) начальная доза лизиноприла должна быть скорректирована в зависимости от клиренса креатинина (см. таблицу 1).
Применение в педиатрии
Поскольку эффективность и переносимость препарата не были полностью установлены, применение у детей не рекомендуется.
Пациенты пожилого возраста
Клинические исследования не показали изменений эффективности или переносимости препарата в зависимости от возраста.
При выявлении снижения функции почек у пожилого пациента начальную дозу лизиноприла следует определять в соответствии с рекомендациями таблицы 1. Затем дозу корректируют в зависимости от динамики артериального давления.
Трансплантация почки
В связи с отсутствием данных у пациентов после недавней трансплантации почки применение лизиноприла не рекомендуется.
4.3. Противопоказания
Повышенная чувствительность к лизиноприлу, любому из вспомогательных веществ или любому другому ингибитору ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).
Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибитора ангиотензинпревращающего фермента.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
2-й и 3-й триместры беременности (см. разделы 4.4 и 4.6).
Одновременное применение препарата ЛИЗИНОПРИЛ ЕГ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы 4.5 и 5.1).
4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Установлено, что одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая риск острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем совместного применения иАПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется (см. разделы 4.5 и 5.1).
Тем не менее, если такая комбинация считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при частом тщательном контроле функции почек, показателей водно-электролитного обмена и артериального давления. иАПФ и АРА II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.
Симптоматическая гипотензия
При лечении неосложненной артериальной гипертензии симптоматическая гипотензия наблюдается редко. Однако гипотензия может возникать чаще, если лизиноприл назначают пациентам с артериальной гипертензией при снижении объема жидкости (например, терапия диуретиками, диета с ограничением соли, диализ, диарея или рвота) или в случае тяжелой ренин-зависимой гипертензии (см. разделы 4.5 и 4.8). При сердечной недостаточности, сопровождающейся или не сопровождающейся почечной недостаточностью, отмечались случаи симптоматической гипотензии. Они чаще возникают при тяжелой сердечной недостаточности (определяемой по применению петлевых диуретиков в высоких дозах, наличию гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности). При повышенном риске симптоматической гипотензии начало терапии и подбор дозы должны проходить под строгим контролем. Эти меры предосторожности также применимы к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых резкое снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
В случае развития гипотензии пациента следует перевести в положение лежа и при необходимости провести внутривенную инфузию изотонического раствора натрия хлорида. Развитие транзиторной гипотензии не является противопоказанием к продолжению лечения; обычно терапию можно без затруднений продолжить после восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления.
У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью при нормальном или пониженном артериальном давлении лизиноприл может вызывать дополнительное снижение артериального давления. Этот эффект предсказуем и обычно не требует отмены препарата. Если гипотензия становится симптоматической, может потребоваться снижение дозы или отмена лизиноприла.
Гипотензия в острой фазе инфаркта миокарда
Лизиноприл не следует назначать в острой фазе инфаркта миокарда пациентам с риском дальнейшего тяжелого гемодинамического ухудшения после терапии вазодилататорами (систолическое артериальное давление не более 100 мм рт. ст. или кардиогенный шок). В течение первых 3 дней после инфаркта дозу следует уменьшить, если систолическое артериальное давление составляет 120 мм рт. ст. или ниже. Поддерживающая доза должна быть снижена до 5 мг/сут или временно даже до 2,5 мг/сут, если систолическое артериальное давление не превышает 100 мм рт. ст. При стойкой гипотензии (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст. в течение более 1 часа) терапию лизиноприлом следует прекратить.
Аортальный или митральный стеноз / гипертрофическая кардиомиопатия
Как и другие иАПФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью при стенозе митрального клапана и при обструкции выходного тракта левого желудочка, такой как аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия.
Почечная недостаточность
При почечной недостаточности (КК < 80 мл/мин) начальная доза лизиноприла должна быть скорректирована в зависимости от клиренса креатинина (см. таблицу 1 в разделе 4.2), а затем скорректирована в зависимости от ответа на терапию. У таких пациентов стандартное медицинское наблюдение включает периодический контроль концентрации калия и креатинина.
При сердечной недостаточности снижение артериального давления в начале терапии иАПФ может усугубить нарушение функции почек. В этой ситуации отмечались случаи острой почечной недостаточности, обычно обратимой.
У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, получавших иАПФ, наблюдалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после отмены препарата. Этот риск возрастает при почечной недостаточности. При сопутствующей реноваскулярной гипертензии повышается риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. В таких случаях лечение следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с низких доз при осторожном их повышении. Поскольку диуретики могут способствовать развитию этих эффектов, их следует отменить, а функцию почек контролировать в течение первых недель приема лизиноприла.
У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без явного предшествующего сосудистого заболевания почек наблюдалось повышение уровня мочевины и креатинина в крови, обычно незначительное и преходящее, особенно когда лизиноприл комбинировался с диуретиком. Этот риск выше при предшествующей почечной недостаточности. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или лизиноприла.
В острой фазе инфаркта миокарда лизиноприл не следует назначать при дисфункции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови выше 177 мкмоль/л и/или протеинурия более 500 мг/24 ч). В случае развития почечной дисфункции во время лечения лизиноприлом (уровень креатинина в сыворотке крови более 265 мкмоль/л или удвоение показателя по сравнению с исходным значением до лечения) следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек
Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани в редких случаях наблюдался у пациентов, получавших терапию иАПФ, включая лизиноприл. Этот эффект может возникнуть в любой момент лечения. В таких случаях прием лизиноприла следует немедленно прекратить, а за пациентом должно быть установлено медицинское наблюдение и лечение до полного исчезновения симптомов. Может потребоваться длительный период наблюдения даже в случае изолированного отека языка без дыхательной недостаточности, поскольку терапии антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточно.
В очень редких случаях наблюдались летальные исходы, связанные с ангионевротическим отеком при отеке гортани или языка. Поражение языка, голосовой щели или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, особенно при хирургических вмешательствах на дыхательных путях в анамнезе. В этом случае необходимо неотложное лечение, которое может включать введение адреналина и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Тщательное медицинское наблюдение должно сохраняться до полного и стойкого исчезновения симптомов.
иАПФ вызывают ангионевротический отек чаще у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас.
Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом иАПФ, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме иАПФ (см. раздел 4.3).
Анафилактоидные реакции у пациентов на гемодиализе
Анафилактоидные реакции отмечались у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроницаемых мембран (например, AN69) и принимавших иАПФ. У таких пациентов следует рассмотреть возможность использования мембраны другого типа или гипотензивного средства другого класса.
Анафилактоидные реакции во время афереза ЛПНП
В редких случаях у пациентов, получавших иАПФ во время афереза ЛПНП с использованием декстрансульфата, наблюдались потенциально опасные для жизни анафилактоидные реакции. Их удавалось предотвратить путем временной отмены иАПФ перед каждой процедурой афереза.
Десенсибилизация
У пациентов, получающих иАПФ во время курса десенсибилизации (например, ядом перепончатокрылых), возникают длительные анафилактоидные реакции. Эти реакции можно было предотвратить временной отменой иАПФ, однако они возникали вновь при случайном повторном приеме препарата.
Печеночная недостаточность
В очень редких случаях прием иАПФ сопровождался синдромом, начинающимся с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующим до фульминантного некроза печени и (иногда) летального исхода. Механизм этого синдрома неясен. При появлении желтухи или выраженного повышения активности печеночных ферментов у пациента, принимающего лизиноприл, прием препарата следует прекратить и обеспечить надлежащее медицинское наблюдение.
Нейтропения/агранулоцитоз
При приеме иАПФ сообщалось о случаях нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Нейтропения редко развивается у пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложняющих факторов. Нейтропения и агранулоцитоз обратимы после прекращения лечения. Лизиноприл следует назначать с крайней осторожностью пациентам с диффузными заболеваниями соединительной ткани, при одновременной терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, либо при сочетании этих факторов, особенно при предшествующем нарушении функции почек. У некоторых из этих пациентов развивались тяжелые инфекции, в отдельных случаях не поддававшиеся интенсивной антибиотикотерапии. При назначении лизиноприла таким пациентам рекомендуется периодический контроль количества лейкоцитов, а пациенту следует дать указание сообщать о любых признаках инфекции.
Этнические особенности
иАПФ вызывают развитие ангионевротического отека чаще у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас.
Как и другие иАПФ, лизиноприл может оказывать менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы, возможно, из-за более высокой распространенности низкой концентрации ренина в этой популяции.
Кашель
Сообщалось о возникновении кашля на фоне применения иАПФ. Он характеризуется непродуктивным, упорным характером и прекращается после отмены препарата.
Кашель, индуцированный иАПФ, должен учитываться при дифференциальной диагностике кашля.
Хирургическое вмешательство/анестезия
Во время обширных хирургических вмешательств или общей анестезии с использованием средств, вызывающих гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II вследствие компенсаторного высвобождения ренина. Если возникает гипотензия, считающаяся связанной с этим механизмом, ее можно устранить увеличением объема циркулирующей крови.
Гиперкалиемия
У пациентов, получавших иАПФ, включая лизиноприл, наблюдалось повышение содержания калия в сыворотке крови. К группе риска развития гиперкалиемии относятся: пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, пациенты, принимающие калийсберегающие диуретики, препараты калия или калийсодержащие заменители соли, а также пациенты, принимающие другие препараты, повышающие уровень калия (например, гепарин). Если одновременный прием этих препаратов признан необходимым, рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел 4.5).
Сахарный диабет
У пациентов с диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, необходим тщательный гликемический контроль в течение 1-го месяца терапии иАПФ (см. раздел 4.5).
Литий
Комбинация лизиноприла с литием обычно не рекомендуется (см. раздел 4.5).
Беременность
Терапию иАПФ не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии иАПФ не считается жизненно необходимым, пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на альтернативные гипотензивные средства с установленным профилем безопасности для применения при беременности. При подтверждении беременности прием иАПФ должен быть немедленно прекращен и при необходимости начато альтернативное лечение (см. разделы 4.3 и 4.6).
4.5. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
+ Антагонисты рецепторов ангиотензина II, алискирен
Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена сопровождается более высокой частотой нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы 4.3, 4.4 и 5.1).
+ Диуретики
При одновременном применении диуретика с лизиноприлом антигипертензивный эффект, как правило, усиливается (аддитивный эффект).
У пациентов, уже принимающих диуретики, особенно если лечение начато недавно, в начале терапии лизиноприлом иногда может наблюдаться чрезмерное падение артериального давления. Риск развития симптоматической гипотензии можно снизить, прекратив прием диуретика перед началом лечения лизиноприлом (см. разделы 4.2 и 4.4).
+ Калий, калийсберегающие диуретики, заменители соли, содержащие калий
Хотя в ходе клинических исследований уровень калия в сыворотке крови обычно оставался в пределах нормы, у некоторых пациентов отмечалась гиперкалиемия. К факторам, способствующим развитию гиперкалиемии, относятся: почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременный прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или заменителей соли, содержащих калий. Применение этих средств может приводить к значительному повышению содержания калия в крови, особенно при нарушении функции почек.
Если лизиноприл назначают в комбинации с диуретиком, вызывающим гипокалиемию, вызванная диуретиком гипокалиемия может уменьшаться.
+ Литий
При одновременном применении лития с иАПФ описаны случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и его токсичности. Одновременный прием тиазидных диуретиков может увеличивать риск токсичности лития, уже повышенный приемом иАПФ. Комбинация лизиноприла с литием не рекомендуется. Если она необходима, следует проводить тщательный мониторинг сывороточных уровней лития (см. раздел 4.4).
+ Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г/сут
Длительный прием НПВП может снижать антигипертензивный эффект иАПФ. НПВП и иАПФ оказывают аддитивный эффект в отношении повышения калия в сыворотке крови и могут приводить к ухудшению функции почек. Эти явления, как правило, обратимы. В редких случаях может развиться острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, например у пожилых или обезвоженных пациентов.
+ Другие гипотензивные средства
Их применение может усиливать антигипертензивное действие лизиноприла. Комбинация с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может привести к дополнительному снижению артериального давления.
+ Трициклические антидепрессанты/ нейролептики/ средства для наркоза
Одновременный прием некоторых средств для анестезии, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с иАПФ может вызывать дополнительное снижение артериального давления (см. раздел 4.4)
+ Симпатомиметики
Симпатомиметики могут снижать гипотензивный эффект иАПФ.
+ Гипогликемические препараты
Эпидемиологические исследования указывают на то, что совместное применение иАПФ с гипогликемическими препаратами (инсулином, пероральными гипогликемическими средствами) может приводить к более выраженному снижению уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Это явление чаще возникает в первые недели комбинированной терапии и при почечной недостаточности.
+ Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-адреноблокаторы, нитраты
Лизиноприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками, бета-адреноблокаторами и/или нитратами.
4.6. Беременность и грудное вскармливание
Беременность
Применение иАПФ не рекомендуется в течение 1-го триместра беременности (см. раздел 4.4). Применение иАПФ противопоказано во 2-м и 3-м триместрах беременности (см. разделы 4.3 и 4.4).
Имеющиеся эпидемиологические данные относительно риска возникновения тератогенности после воздействия иАПФ в 1-м триместре беременности не позволяют сделать окончательных выводов. Однако небольшое повышение риска врожденных пороков развития исключить нельзя. Если продолжение терапии иАПФ не считается жизненно необходимым, пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется изменить гипотензивную терапию на препарат с доказанным профилем безопасности при беременности. При установлении диагноза беременности терапию иАПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение.
Известно, что воздействие иАПФ во 2-м и 3-м триместрах беременности вызывает фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержку оссификации костей черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, гипотензию, гиперкалиемию) (см. раздел 5.3). При воздействии иАПФ начиная со 2-го триместра беременности рекомендуется провести ультразвуковое исследование плода для контроля функции почек и костей свода черепа. Новорожденные, чьи матери принимали иАПФ, должны находиться под пристальным наблюдением в отношении артериального давления (см. разделы 4.3 и 4.4).
Грудное вскармливание
В связи с отсутствием информации относительно применения препарата ЛИЗИНОПРИЛ ЕГ в период грудного вскармливания его прием не рекомендуется. Предпочтительнее использовать другие виды терапии с подтвержденным профилем безопасности в период грудного вскармливания, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных детей.
4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Водителям транспортных средств и лицам, работающим с механизмами, следует учитывать возможность развития головокружения и утомляемости.
4.8. Нежелательные реакции
Следующие нежелательные реакции наблюдались и регистрировались при терапии лизиноприлом или другими иАПФ со следующей частотой: очень часто (≥ 10 %), часто (от ≥ 1 % до < 10 %), нечасто (от ≥ 0,1 % до < 1 %), редко (от ≥ 0,01 % до < 0,1 %), очень редко (< 0,01 %), включая единичные случаи.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко: снижение уровня гемоглобина и гематокрита.
Очень редко: угнетение костномозгового кроветворения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (см. раздел 4.4), гемолитическая анемия, лимфаденопатия, аутоиммунное заболевание.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень редко: гипогликемия.
Нарушения со стороны нервной системы и психики
Часто: головокружение, головная боль.
Нечасто: лабильность настроения, парестезии, вертиго, расстройства вкуса, нарушения сна.
Редко: спутанность сознания.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто: ортостатические нарушения (включая ортостатическую гипотензию).
Нечасто: инфаркт миокарда или инсульт, возможно, вторичные по отношению к чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска (см. раздел 4.4), ощущение сердцебиения, тахикардия, синдром Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: кашель.
Нечасто: ринит.
Очень редко: бронхоспазм, синусит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: диарея, рвота.
Нечасто: тошнота, боль в животе, диспепсия.
Редко: сухость во рту.
Очень редко: панкреатит, интестинальный ангионевротический отек, гепатит (цитолитический или холестатический), желтуха и печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: кожная сыпь, зуд.
Редко: гиперчувствительность/ангионевротический отек: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел 4.4), крапивница, алопеция, псориаз.
Очень редко: повышенное потоотделение, пузырчатка (пемфигус), токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.
Сообщалось о симптомокомплексе, включающем один или несколько следующих признаков: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, появление антинуклеарных антител, увеличение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие кожные проявления.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: почечная дисфункция.
Редко: уремия, острая почечная недостаточность.
Очень редко: олигурия/анурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто: импотенция.
Редко: гинекомастия.
Общие расстройства
Нечасто: утомляемость, астения.
Лабораторные и инструментальные данные
Нечасто: повышение уровня мочевины, креатинина в сыворотке крови, печеночных ферментов, гиперкалиемия.
Редко: повышение уровня билирубина в сыворотке крови, гипонатриемия.
4.9. Передозировка
Данные о передозировке у людей ограничены. К симптомам передозировки иАПФ могут относиться: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель.
Рекомендуемое лечение заключается во внутривенной инфузии физиологического раствора натрия хлорида. При развитии гипотензии пациента следует перевести в противошоковое положение. При необходимости можно рассмотреть внутривенное капельное введение ангиотензина II и/или катехоламинов. В случае недавнего приема препарата внутрь следует принять меры по элиминации лизиноприла (например, вызывание рвоты, промывание желудка, введение сорбентов, сульфата натрия). Лизиноприл может быть удален из системного кровотока путем гемодиализа (см. раздел 4.4).
Установка кардиостимулятора показана при резистентной к терапии брадикардии. Следует проводить регулярный мониторинг жизненно важных функций, электролитов плазмы и уровня креатинина в сыворотке крови.
5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Код АТХ: C09AA03
Лизиноприл представляет собой ингибитор пептидилдипептидазы. Лизиноприл ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, ответственный за превращение ангиотензина I в ангиотензин II — пептид, обладающий сосудосуживающим действием и стимулирующий секрецию альдостерона корой надпочечников. В результате снижается концентрация ангиотензина II, что приводит к уменьшению вазопрессорной активности и снижению секреции альдостерона. Последнее может вызывать повышение уровня калия в крови.
Основным механизмом снижения артериального давления считается воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Однако гипотензивное действие лизиноприла проявляется также и у пациентов с гипертензией с низкой концентрацией ренина. Ангиотензинпревращающий фермент идентичен кининазе II — ферменту, расщепляющему брадикинин. Роль возможного повышения уровней брадикинина, мощного вазодилататора, в терапевтическом действии лизиноприла требует дальнейшего уточнения.
Влияние лизиноприла на смертность и заболеваемость при сердечной недостаточности изучалось путем сравнения высоких доз (32,5–35 мг/сут) с низкими дозами (2,5 мг–5 мг/сут). В исследовании с участием 3164 пациентов со средней продолжительностью наблюдения 46 месяцев высокие дозы лизиноприла по сравнению с низкими дозами обеспечили снижение комбинированного риска общей смертности и госпитализаций по любым причинам на 12 % (p = 0,002) и на 8 % риска комбинированной общей смертности и госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам (p = 0,036). Отмечалось снижение общей смертности на 8 % (p = 0,128) и сердечно-сосудистой смертности на 10 % (p = 0,073). Ретроспективный анализ показал снижение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 24 % (p = 0,002) в группе терапии высокими дозами. Симптоматическая польза была одинаковой в обеих группах лечения.
Профиль нежелательных реакций (как по характеру, так и по частоте), наблюдавшийся в ходе этого исследования, был схожим в обеих группах. Ожидаемые эффекты, связанные с ингибированием ангиотензинпревращающего фермента (такие как гипотензия или нарушение функции почек), поддавались коррекции и редко приводили к отмене терапии. Кашель возникал реже у пациентов, получавших высокие дозы лизиноприла, чем у тех, кто получал низкие дозы.
В исследовании GISSI 3 по факториальной схеме 2x2 сравнивались эффекты лизиноприла и нитроглицерина, применяемых по отдельности или в комбинации в течение 6 недель, по сравнению с контрольной группой у 19394 пациентов, лечение которых начиналось в течение 24 часов после развития острого инфаркта миокарда.
Лизиноприл обеспечил статистически значимое снижение смертности на 11 % по сравнению с контрольной группой (2p = 0,03). Снижение риска на фоне приема нитроглицерина не было статистически значимым, однако комбинированное применение лизиноприла и нитроглицерина привело к достоверному снижению смертности на 17 % по сравнению с контрольной группой (2p = 0,02).
В подгруппах пожилых пациентов (>70 лет) и женщин, предварительно определенных как группа высокого риска летального исхода, была отмечена достоверная польза по комбинированному критерию смертности и сердечной функции. Аналогичным образом, как в общей популяции пациентов, так и в подгруппах высокого риска, через 6 месяцев наблюдалась стойкая польза по этому критерию после 6-недельного курса лечения лизиноприлом в комбинации с нитроглицерином или без него, что свидетельствует о профилактическом эффекте лизиноприла. Как и ожидалось для любого вазодилататора, применение лизиноприла сопровождалось повышенной частотой развития гипотензии и дисфункции почек, однако без пропорционального роста смертности.
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании лизиноприл сравнивали с блокатором кальциевых каналов у 335 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с начальной нефропатией, характеризующейся микроальбуминурией. Лизиноприл в дозе 10–20 мг/сут в течение 12 месяцев обеспечил снижение систолического и диастолического артериального давления на 13 мм рт. ст. и 10 мм рт. ст. соответственно, а также уменьшение альбуминурии на 40 %. По сравнению с группой блокатора кальциевых каналов при приеме лизиноприла наблюдалось статистически достоверно более выраженное снижение альбуминурии при сопоставимом снижении артериального давления в обеих группах. Это доказывает, что благодаря свойствам ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл уменьшает микроальбуминурию за счет прямого действия на ткань почек в дополнение к своему антигипертензивному эффекту.
Терапия лизиноприлом не влияет на контроль гликемии, о чем свидетельствует отсутствие значимого влияния на уровень гликированного гемоглобина (HbA1c).
Применение комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) с антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II) изучалось в ходе двух крупных рандомизированных контролируемых исследований (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе либо с сахарным диабетом 2 типа с поражением органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
По сравнению с монотерапией в этих исследованиях не было выявлено значимого благоприятного влияния на исходы со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и на общую смертность, при этом наблюдалось повышение риска гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии.
Эти результаты также применимы к другим иАПФ и АРА II с учетом сходства их фармакодинамических свойств.
Таким образом, иАПФ и АРА II не следует комбинировать у пациентов с диабетической нефропатией.
Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Rénal Disease Endpoints) проводилось с целью оценки пользы добавления алискирена к стандартной терапии иАПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической почечной недостаточностью, с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или без таковых. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска нежелательных явлений. Летальные исходы по сердечно-сосудистым причинам и инсульты чаще отмечались в группе алискирена, чем в группе плацебо; также в группе алискирена чаще регистрировались нежелательные явления и отдельные серьезные нежелательные явления, такие как гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная недостаточность.
5.2. Фармакокинетические свойства
Лизиноприл представляет собой активный при пероральном приеме ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, не содержащий сульфгидрильной группы.
Всасывание
Пик концентрации лизиноприла в плазме крови достигается примерно через 7 часов после приема внутрь (в острой фазе инфаркта миокарда это время несколько увеличивается). Абсорбированное количество (рассчитанное на основании экскреции с мочой) составляет в среднем 25 % от принятой дозы с межиндивидуальной вариабельностью от 6 до 60 % в диапазоне исследованных доз (5–80 мг). Абсолютная биодоступность снижается примерно на 16 % при сердечной недостаточности.
Прием пищи не влияет на всасывание.
Распределение
Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, за исключением ангиотензинпревращающего фермента.
Исследования на крысах показывают, что лизиноприл слабо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Выведение
Лизиноприл не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде в полном объеме. После многократного приема эффективный период полувыведения кумуляции лизиноприла составляет 12,6 часа. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет около 50 мл/мин. Фаза снижения концентрации в плазме крови включает удлиненную терминальную фазу, которая не вносит вклад в кумуляцию препарата. Она, вероятно, отражает насыщение связывания с ангиотензинпревращающим ферментом и не пропорциональна дозе.
Печеночная недостаточность
Нарушение функции печени у пациентов с циррозом приводит к снижению всасывания лизиноприла (примерно на 30 % по данным экскреции с мочой), но к увеличению системной экспозиции (примерно на 50 %) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.
Почечная недостаточность
Нарушение функции почек снижает элиминацию лизиноприла (который выводится почками), однако этот процесс становится клинически значимым только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации снижается менее 30 мл/мин. При почечной недостаточности легкой и умеренной степени (КК от 30 до 80 мл/мин) средняя экспозиция увеличивается лишь на 13 %, тогда как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) она возрастает в 4,5 раза.
Лизиноприл может быть удален при диализе. В течение 4-часового сеанса гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме снижается в среднем на 60 % при диализном клиренсе от 40 до 55 мл/мин.
Сердечная недостаточность
Экспозиция лизиноприла выше у пациентов с сердечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев (увеличение AUC примерно на 125 %), однако по данным экскреции с мочой всасывание снижено примерно на 16 % по сравнению со здоровыми добровольцами.
Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов отмечаются более высокие концентрации в крови и более высокие значения AUC (примерно на 60 %) по сравнению с молодыми пациентами.
5.3. Доклинические данные по безопасности
Стандартные доклинические исследования фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности и канцерогенности не выявили особого риска для человека. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента вызывают неблагоприятные эффекты на поздних сроках фетального развития, что может приводить к гибели плода и врожденным аномалиям, особенно затрагивающим череп. Также наблюдались фетотоксичность, задержка внутриутробного развития и незаращение артериального протока. Полагают, что эти аномалии развития частично обусловлены прямым действием иАПФ на фетальную ренин-ангиотензиновую систему. Они также частично связаны с ишемией вследствие артериальной гипотензии у матери, снижением маточно-плацентарного кровотока и уменьшением поступления кислорода и питательных веществ к плоду.
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1. Перечень вспомогательных веществ
Маннитол, кальция гидрофосфата дигидрат, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
6.2. Несовместимость
Не применимо.
6.3. Срок годности
3 года.
6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше +30°C.
6.5. Характер и содержимое первичной упаковки
28, 30, 84 или 90 делимых таблеток в блистерах (ПВХ/Алюминий).
6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного препарата и обращении с ним
Особых требований нет.
7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
EG LABO - Laboratoires EuroGenerics
"Le Quintet" - bâtiment A
12, rue Danjou
92517 Boulogne Billancourt Cedex
8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
360 252-1 или 34009 360 252 1 9: 28 таблеток в блистерах (ПВХ/Алюминий).
387 899-6 или 34009 387 899 6 6: 30 таблеток в блистерах (ПВХ/Алюминий).
373 922-0 или 34009 373 922 0 4: 84 таблетки в блистерах (ПВХ/Алюминий).
373 923-7 или 34009 373 923 7 2: 90 таблеток в блистерах (ПВХ/Алюминий).
9. ДАТА ПЕРВОЙ РЕГИСТРАЦИИ/ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ (ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)
[заполняется держателем]
10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
[заполняется держателем]
11. ДОЗИМЕТРИЯ
Не применимо.
12. ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Не применимо.
УСЛОВИЯ НАЗНАЧЕНИЯ И ОТПУСКА
Список I.
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 02/10/2015
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
LISINOPRIL EG 20 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lisinopril ........................................................................................................................................... 20 mg
Sous forme de lisinopril dihydraté
Pour un comprimé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé sécable.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Hypertension artérielle
Traitement de l’hypertension artérielle.
Insuffisance cardiaque
Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique.
Infarctus du myocarde en phase aiguë
Traitement à court terme (6 semaines), chez les patients en situation hémodynamique stable, de l’infarctus du myocarde en phase aiguë, dès les 24 premières heures.
Complications rénales du diabète
Traitement de l’atteinte rénale chez l’hypertendu diabétique de type II présentant une néphropathie débutante (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d’administration
Le lisinopril doit être administré par voie orale en une prise par jour. Comme tout traitement administré en 1 prise quotidienne, il doit être pris à heure régulière. La prise d’aliments ne modifie pas l’absorption de lisinopril.
La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du profil du patient et de la réponse tensionnelle (voir rubrique 4.4).
Hypertension artérielle
Le lisinopril peut être utilisé seul ou en association avec d’autres classes de médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Initiation du traitement
Dans l’hypertension artérielle, la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour.
En cas de stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone (en particulier en cas d’hypertension réno-vasculaire, de déplétion sodée et/ou hydrique, de décompensation cardiaque ou d’hypotension sévère), une chute tensionnelle excessive peut survenir à l’occasion de la première prise. Chez ces patients, il est recommandé de débuter le traitement à la dose de 2,5 à 5 mg/jour, sous surveillance médicale attentive.
En cas d’insuffisance rénale, la posologie initiale doit être réduite (voir tableau 1 ci-dessous).
Traitement d’entretien
La posologie d’entretien habituelle est de 20 mg/jour, en une prise.
En général, si l’effet thérapeutique recherché n’est pas atteint en 2 à 4 semaines à une posologie donnée, celle-ci pourra être augmentée. La posologie maximale utilisée lors des études cliniques contrôlées au long cours a été de 80 mg/jour.
Patients traités par diurétiques
Une hypotension symptomatique peut survenir lors de l’initiation du traitement par le lisinopril, en particulier chez les patients déjà traités par diurétiques. Une surveillance attentive est recommandée chez ces patients, car ces patients peuvent présenter une déplétion hydrique et/ou sodée. Si possible, le diurétique doit être arrêté 2 à 3 jours avant l’initiation du traitement par le lisinopril. Si le diurétique ne peut pas être interrompu, la dose initiale de lisinopril sera de 5 mg/jour, sous surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie. La posologie sera ensuite adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Si besoin, le traitement diurétique pourra être repris (voir rubriques 4.4. et 4.5).
Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale
La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir tableau 1 ci-dessous).
Tableau 1: Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale
Clairance de la créatinine (ml/min) | Posologie initiale (mg/jour) |
<10 ml/min (y compris patients dialysés) | 2,5 mg* |
10-30 ml/min | 2,5 - 5 mg |
31-80 ml/min | 5 - 10 mg |
*La dose et/ou la fréquence d’administration doivent être ajustées en fonction de la réponse tensionnelle. La posologie peut être augmentée jusqu’à ce que la pression artérielle soit contrôlée, sans dépasser 40 mg/jour.
Insuffisance cardiaque
En cas d’insuffisance cardiaque symptomatique, le lisinopril doit être utilisé en association avec un traitement diurétique et, si nécessaire, un digitalique ou un bêta-bloquant. Le lisinopril peut être initié à la dose de 2,5 mg 1 fois par jour, sous surveillance médicale, afin de déterminer l’effet initial sur la pression artérielle.
La posologie du lisinopril doit ensuite être augmentée :
· Par paliers de 10 mg maximum ;
· A intervalles de 2 semaines minimum ;
· Jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient, sans dépasser 35 mg 1 fois par jour.
L’adaptation posologique doit être basée sur la réponse clinique individuelle du patient.
Chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique (déplétion sodée avec ou sans hyponatrémie, hypovolémie ou traitement diurétique à fortes doses), ces situations devront si possible être corrigées avant de débuter le traitement par le lisinopril. Une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie sera effectuée (voir rubrique 4.4).
Infarctus du myocarde en phase aiguë
Les traitements standards recommandés à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde (thrombolytiques, aspirine, bêta-bloquants) doivent être administrés selon les recommandations qui leur sont propres. La trinitrine administrée par voie intraveineuse ou transdermique peut être utilisée en association avec le lisinopril.
Initiation du traitement (au cours des 3 premiers jours suivant l’infarctus)
Le traitement par le lisinopril peut être débuté dans les 24 heures suivant la survenue des symptômes. Il ne doit pas être initié en cas de pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg. La posologie est de 5 mg pour la 1ère dose, suivie de 5 mg à la 24ème heure, 10 mg à la 48ème heure, puis 10 mg /jour, en une prise par voie orale. En cas de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 120 mmHg en début de traitement ou au cours des 3 premiers jours suivant l’infarctus, la posologie doit être réduite à 2,5 mg/jour par voie orale (voir rubrique 4.4).
En cas d’insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/min), la posologie initiale de lisinopril sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir tableau 1).
Traitement d’entretien
La posologie d’entretien est de 10 mg en une prise par jour. En cas d’hypotension (pression artérielle systolique ≤ 100 mmHg), une posologie d’entretien de 5 mg/jour, éventuellement réduite temporairement à 2,5 mg/jour, si nécessaire, peut être administrée. En cas d’hypotension prolongée (pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg pendant plus d’une heure), le traitement par lisinopril doit être arrêté.
Le traitement doit être poursuivi pendant 6 semaines, et le patient doit être ré-évalué à l’issue de cette période. En cas d’apparition de symptômes d’insuffisance cardiaque, le traitement par le lisinopril doit être poursuivi (voir rubrique 4.2).
Complications rénales du diabète
Chez le patient hypertendu diabétique de type II présentant une néphropathie débutante, la posologie est de 10 mg en une prise par jour, éventuellement augmentée à 20 mg/jour, si nécessaire, afin d’atteindre une pression artérielle diastolique en position assise inférieure à 90 mmHg.
En cas d’insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/min), la posologie initiale de lisinopril doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir tableau 1).
Pédiatrie
L’efficacité et la tolérance n’ayant pas été totalement établies, l’utilisation chez l’enfant n’est pas recommandée.
Sujet âgé
Les études cliniques n’ont pas montré de modification de l’efficacité ou de la tolérance en fonction de l’âge.
Si une diminution de la fonction rénale est constatée chez un patient âgé, les recommandations du tableau 1 doivent être suivies pour déterminer la posologie initiale de lisinopril. La posologie doit ensuite être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle.
Transplantation rénale
Aucune donnée n’étant disponible chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente, l’utilisation du lisinopril n’est pas recommandée.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité au lisinopril, à l’un des excipients ou à tout autre inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).
· Antécédent d’angio-œdème associé à la prise d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion.
· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (cf. rubriques 4.4 et 4.6).
· L’association de LISINOPRIL EG à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Hypotension symptomatique
Au cours du traitement de l’hypertension artérielle non compliquée, il est rare d’observer une hypotension symptomatique. Néanmoins, une hypotension peut survenir plus fréquemment lorsque le lisinopril est administré chez l’hypertendu présentant une déplétion hydrique (ex. traitement diurétique, régime hyposodé, dialyse, diarrhée ou vomissements) ou en cas d’hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). En cas d’insuffisance cardiaque, accompagnée ou non d’insuffisance rénale, des cas d’hypotension symptomatique ont été observés. Ils sont plus fréquents en cas d’insuffisance cardiaque sévère (définie par l’utilisation de fortes doses de diurétiques de l’anse, la présence d’hyponatrémie ou d’insuffisance rénale fonctionnelle). En cas de risque accru d’hypotension symptomatique, l’initiation du traitement et l’adaptation posologique doivent faire l’objet d’un suivi étroit. Ces précautions s’appliquent également aux patients présentant une pathologie ischémique cardiaque ou cérébro-vasculaire, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
En cas de survenue d’une hypotension, le patient doit être mis en position allongée et recevoir, si nécessaire, une perfusion IV de sérum salé. La survenue d’une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement; il peut généralement être poursuivi sans difficulté après correction de la volémie et normalisation de la pression artérielle.
Chez certains patients insuffisants cardiaques présentant une pression artérielle normale ou basse, le lisinopril peut provoquer une baisse supplémentaire de la pression artérielle. Cet effet est prévisible et ne constitue généralement pas un motif d’arrêt du traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie, ou un arrêt du traitement par le lisinopril peuvent être nécessaires.
Hypotension à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde
Le lisinopril ne doit pas être administré à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde chez les patients risquant de présenter une détérioration hémodynamique sévère supplémentaire après traitement par vasodilatateur (pression artérielle systolique inférieure ou égale à 100 mmHg ou choc cardiogénique). Au cours des 3 premiers jours suivant l’infarctus, la posologie doit être diminuée si la pression artérielle systolique est inférieure ou égale à 120 mmHg. La posologie d’entretien doit être réduite à 5 mg/jour, ou même temporairement à 2,5 mg/jour si la pression artérielle systolique est inférieure ou égale à 100 mmHg. Si l’hypotension persiste (pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg pendant plus d’une heure), le traitement par le lisinopril doit être arrêté.
Sténose valvulaire aortique ou mitrale / cardiomyopathie hypertrophique
Comme avec les autres IEC, le lisinopril doit être administré avec précaution en cas de sténose de la valve mitrale et en cas d’obstruction du flot ventriculaire gauche telle que sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique.
Insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/min.), la posologie initiale de lisinopril doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir tableau 1, rubrique 4.2), puis ajustée en fonction de la réponse au traitement. Chez ces patients, le suivi médical normal comprend une surveillance périodique du potassium et de la créatinine.
En cas d’insuffisance cardiaque, une chute tensionnelle accompagnant l’initiation du traitement par IEC peut majorer l’altération de la fonction rénale. Des cas d’insuffisance rénale aiguë, habituellement réversibles, ont été rapportés dans cette situation.
Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l’artère rénale sur rein fonctionnel unique traités par IEC, des élévations de l’urémie et de la créatininémie, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été décrites. Ce risque augmente en cas d’insuffisance rénale. En cas d’hypertension réno-vasculaire concomitante, le risque d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale est accru. Le traitement doit alors être instauré sous surveillance médicale attentive, à posologie faible, avec une augmentation prudente des doses. Les diurétiques pouvant contribuer à la survenue de ces effets, ils doivent donc être interrompus et la fonction rénale doit être surveillée au cours des premières semaines de traitement par le lisinopril.
Chez certains hypertendus sans maladie vasculaire rénale pré-existante apparente, des cas d’augmentation de l’urémie et de la créatininémie, habituellement mineures et transitoires, ont été observés, en particulier lorsque le lisinopril était associé à un diurétique. Ce risque augmente en cas d’insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou du lisinopril peuvent être nécessaires.
A la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, le lisinopril ne doit pas être administré en cas de dysfonction rénale (créatininémie supérieure à 177 micromol/l et/ou protéinurie supérieure à 500 mg/24 h). En cas de dysfonction rénale apparaissant au cours du traitement par lisinopril (créatininémie supérieure à 265 micromol/l ou doublement de la créatininémie par rapport à la valeur basale avant traitement), l’arrêt du lisinopril devra être envisagé.
Hypersensibilité/Angio-œdème
Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été observé dans de rares cas chez des patients traités par IEC, y compris par le lisinopril. Cet effet peut survenir à n’importe quel moment au cours du traitement. Dans ces cas, le lisinopril doit être immédiatement arrêté et le patient doit être traité et surveillé jusqu’à disparition complète des symptômes. Une période prolongée d’observation peut être nécessaire, même en cas de gonflement isolé de la langue sans détresse respiratoire, car le traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut ne pas être suffisant.
De très rares cas de décès liés à un angio-œdème associé à un œdème du larynx ou de la langue ont été observés. L’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx peut entraîner une obstruction des voies aériennes, particulièrement en cas d’antécédents de chirurgie des voies respiratoires. Dans ce cas, un traitement d’urgence doit être appliqué, ce traitement pouvant comprendre l’administration d’adrénaline et/ou le maintien de la liberté des voies aériennes. Une surveillance médicale attentive doit être maintenue jusqu’à disparition complète et prolongée des symptômes.
Les IEC provoquent un plus grand taux d’angio-œdème chez les patients noirs que chez les patients non-noirs.
Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prise d’un IEC peuvent présenter un risque accru d’angio-œdème sous IEC (voir rubrique 4.3).
Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés
Des réactions anaphylactoïdes ont été observées chez les patients hémodialysés avec des membranes de haute perméabilité (ex: AN69) et traités par IEC. Chez ces patients, l’utilisation d’un autre type de membrane ou d’une autre classe d’antihypertenseurs devra être envisagée.
Réactions anaphylactoïdes au cours de l’aphérèse des LDL
Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales ont été observées chez des patients traités par IEC au cours de l’aphérèse des LDL utilisant du dextran sulfate. Elles ont pu être évitées en interrompant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.
Désensibilisation
Les patients traités par IEC au cours d’une désensibilisation (ex: venin d’hyménoptère) présentent des réactions anaphylactoïdes prolongées. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant temporairement l’IEC mais elles sont réapparues lors de la ré-administration accidentelle du traitement.
Insuffisance hépatique
Dans de très rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome qui débute par un ictère cholestatique ou une hépatite et évolue vers une nécrose fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas connu. En cas d’apparition d’ictère ou d’élévation marquée des enzymes hépatiques chez un patient traité par lisinopril, le lisinopril doit être interrompu et un suivi médical approprié doit être mis en œuvre.
Neutropénie/Agranulocytose
Une neutropénie /agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ont été rapportées au cours du traitement par IEC. Il est rare d’observer une neutropénie chez un patient à fonction rénale normale, sans autre facteur de complications. La neutropénie et l’agranulocytose sont réversibles à l’arrêt du traitement. Le lisinopril doit être administré avec une prudence extrême en cas de collagénose, de traitement concomitant par immunosuppresseur, allopurinol ou procaïnamide, ou lorsque plusieurs de ces facteurs sont associés, surtout en cas d’altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections sévères, ne répondant pas, dans quelques cas, à une antibiothérapie intensive. Si le lisinopril est administré chez de tels patients, une surveillance périodique des leucocytes est recommandée et il convient d’informer le patient de signaler tout signe d’infection.
Particularités ethniques
Les IEC provoquent un plus grand taux d’angio-œdème chez les patients noirs que chez les patients non-noirs.
De même que pour les autres IEC, le lisinopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, en raison de la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans ce type de population.
Toux
La survenue de toux a été rapportée lors de l’utilisation des IEC. Elle est caractérisée par son aspect non productif, sa persistance, ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement.
La toux induite par les IEC doit être prise en compte lors de l’établissement d’un diagnostic différentiel de toux.
Intervention chirurgicale/anesthésie
Au cours d’interventions chirurgicales majeures ou d’anesthésies utilisant des produits hypotenseurs, le lisinopril peut bloquer la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. En cas de survenue d’une hypotension considérée comme liée à ce mécanisme, celle-ci peut être prise en charge par correction de la volémie.
Hyperkaliémie
Des élévations de la kaliémie ont été observées chez des patients traités par IEC, y compris par lisinopril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie sont: les insuffisants rénaux, les diabétiques, les patients traités par diurétiques épargneurs de potassium, potassium, ou prenant des substituts de sel contenant du potassium, ainsi que ceux traités par d’autres produits hyperkaliémiants (ex: héparine). Si la prise concomitante de ces produits est jugée nécessaire, une surveillance régulière de la kaliémie est recommandée (voir rubrique 4.5).
Diabète
Chez le patient diabétique traité par antidiabétiques oraux ou insuline, un contrôle glycémique étroit doit être effectué au cours du 1er mois de traitement par IEC (voir rubrique 4.5).
Lithium
L’association du lisinopril avec le lithium est généralement déconseillée (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, aliskiren
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
+ Diurétiques
Lorsqu’un diurétique est associé au lisinopril, les effets antihypertenseurs sont en général additifs.
Chez les patients déjà traités par diurétique, en particulier en cas d’instauration récente de ce traitement, une chute excessive de la pression artérielle peut occasionnellement survenir lors de l’introduction du lisinopril. Le risque d’hypotension symptomatique peut être limité en arrêtant le diurétique avant de débuter le traitement par le lisinopril (voir rubriques 4.2 et 4.4).
+ Potassium, diurétiques épargneurs de potassium, substituts de sel contenant du potassium
Bien qu’au cours des études cliniques, la kaliémie soit demeurée habituellement dans les limites normales, une hyperkaliémie a été rapportée chez certains patients. Les facteurs favorisant la survenue d’une hyperkaliémie comprennent: l’insuffisance rénale, le diabète, la prise concomitante de diurétique épargneur de potassium (ex: spironolactone, triamtérène, amiloride), de potassium ou de substitut de sel contenant du potassium. La prise de ces produits peut provoquer une augmentation significative de la kaliémie, particulièrement en cas d’altération de la fonction rénale.
Si le lisinopril est associé à un diurétique hypokaliémiant, l’hypokaliémie provoquée par le diurétique peut être améliorée.
+ Lithium
Une élévation de la lithémie et une toxicité réversibles ont été décrites lors de l’association de lithium avec des IEC. La prise concomitante de diurétique thiazidique peut augmenter le risque de toxicité du lithium, déjà majoré par la prise d’IEC. L’association du lisinopril avec le lithium n’est pas recommandée. Si elle s’avère nécessaire, une surveillance étroite des taux sériques de lithium doit être effectuée (voir rubrique 4.4).
+ Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), y compris acide acétyl salicylique ≥ 3g/jour
La prise chronique d’AINS peut réduire l’effet antihypertenseur des IEC. Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l’élévation de la kaliémie et peuvent conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont en général réversibles. Une insuffisance rénale aiguë peut survenir dans de rares cas, en particulier chez les patients à fonction rénale altérée, tels les personnes âgées ou déshydratées.
+ Autres antihypertenseurs
Leur utilisation peut majorer l’effet hypotenseur du lisinopril. L’association avec la trinitrine, avec d’autres dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs peut entraîner une baisse supplémentaire de la pression artérielle.
+ Antidépresseurs tricycliques/ antipsychotiques/ anesthésiques
La prise concomitante de certains anesthésiques, d’antidépresseurs tricycliques et d’antipsychotiques avec un IEC peut entraîner une baisse supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4)
+ Sympathomimétiques
Les sympathomimétiques peuvent réduire l’effet antihypertenseur des IEC.
+ Antidiabétiques
Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’un IEC avec un antidiabétique (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une diminution plus importante de la glycémie avec risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble apparaître plus fréquemment au cours des premières semaines de traitement par l’association et en cas d’insuffisance rénale.
+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, béta-bloquants, dérivés nitrés
Le lisinopril peut être associé à l’acide acétylsalicylique (aux doses utilisées en cardiologie), aux thrombolytiques, aux bêta-bloquants et/ou aux dérivés nitrés.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de LISINOPRIL EG au cours de l’allaitement, LISINOPRIL EG est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines doivent prendre en compte la survenue possible de vertiges et de fatigue.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par le lisinopril ou par d’autres IEC, selon les fréquences suivantes: très fréquent (≥10 %), fréquent (≥ 1 %, < 10 % ), peu fréquent (≥ 0,1, < 1 %), rare (≥ 0,01, < 0,1 %), très rare (< 0,01 %) y compris cas isolés.
Anomalies du sang et du système lymphatique
Rare: diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite.
Très rare: dépression médullaire, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose (voir rubrique 4.4), anémie hémolytique, lymphadénopathie, maladie auto-immune.
Troubles métaboliques et nutritionnels
Très rare: hypoglycémie.
Troubles du système nerveux et troubles psychiatriques
Fréquent: étourdissements, céphalées.
Peu fréquent: troubles de l’humeur, paresthésie, vertiges, troubles du goût, troubles du sommeil.
Rare: confusion mentale.
Troubles cardiovasculaires
Fréquent: troubles orthostatiques (dont hypotension).
Peu fréquent: infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, pouvant être secondaires à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4), palpitations, tachycardie, syndrome de Raynaud.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent: toux.
Peu fréquent: rhinite.
Très rare: bronchospasme, sinusite, alvéolite allergique/ pneumonie à éosinophiles.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: diarrhée, vomissements.
Peu fréquent: nausées, douleurs abdominales, troubles digestifs.
Rare: sécheresse buccale.
Très rare: pancréatite, angio-œdème intestinal, hépatite (cytolytique ou cholestatique), ictère et insuffisance hépatique.
Affections cutanées et des annexes
Peu fréquent: éruption cutanée, prurit.
Rare: hypersensibilité/ œdème angioneurotique: œdème angioneurotique de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4), urticaire, alopécie, psoriasis.
Très rare: diaphorèse, pemphigus, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens Johnson, érythème polymorphe.
Des cas associant un ou plusieurs des symptômes suivants: fièvre, vascularite, myalgies, arthralgies/arthrite, présence d’anticorps anti-nucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose, éruption cutanée, photosensibilisation ou autres manifestations cutanées ont été rapportés.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent: dysfonction rénale.
Rare: urémie, insuffisance rénale aiguë.
Très rare: oligurie/anurie.
Troubles du système reproducteur
Peu fréquent: impuissance.
Rare: gynécomastie.
Troubles généraux
Peu fréquent: fatigue, asthénie.
Anomalies biologiques
Peu fréquent: élévation de l’urémie, de la créatininémie, des enzymes hépatiques, hyperkaliémie.
Rare: élévation de la bilirubinémie, hyponatrémie.
4.9. Surdosage
Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Les symptômes liés au surdosage en IEC peuvent comporter: hypotension, choc circulatoire, perturbations électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux.
Le traitement recommandé consiste en une perfusion IV de sérum salé. En cas d’hypotension, le patient doit être mis en position de choc. Si nécessaire, l’administration d’angiotensine II en perfusion et/ou de catécholamines par voie IV pourra être envisagée. En cas d’ingestion récente, des mesures visant à l’élimination du lisinopril doivent être prises (ex. vomissement, lavage gastrique, administration d’agents absorbants, sulfate de sodium). Le lisinopril peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse (voir rubrique 4.4).
La pause de pacemaker est indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Un contrôle des signes vitaux, des électrolytes plasmatiques et de la créatininémie devra être effectué fréquemment.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
Code ATC : C09AA03
Le lisinopril est un inhibiteur de la peptidyl dipeptidase. Le lisinopril inhibe l’enzyme de conversion de l’angiotensine, responsable de la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II, peptide vasoconstricteur et stimulateur de la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien. Il en résulte une diminution de la concentration d’angiotensine II, entraînant une réduction de l’activité vasopressive et une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Celle-ci peut entraîner une élévation de la kaliémie.
L’action sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est considérée comme le principal mécanisme responsable de la baisse de la pression artérielle. Cependant, l’activité antihypertensive du lisinopril se manifeste également chez les hypertendus ayant des concentrations basses de rénine. L’enzyme de conversion de l’angiotensine est similaire à la kininase II, enzyme responsable de la dégradation de la bradykinine. Le rôle éventuel de l’élévation des taux de bradykinine, puissant vasodilatateur, sur l’effet thérapeutique du lisinopril reste à préciser.
L’effet du lisinopril sur la mortalité et la morbidité dans l’insuffisance cardiaque a été étudié en comparant de fortes doses (32,5 à 35 mg/jour) avec de faibles doses (2,5 mg à 5 mg/jour). Au cours d’une étude portant sur 3164 patients avec une durée médiane de suivi de 46 mois, les fortes doses de lisinopril ont permis, par rapport aux faibles doses, une diminution de 12 % du risque combiné de mortalité toutes causes et hospitalisations toutes causes (p = 0,002) et de 8 % du risque combiné de mortalité toutes causes et hospitalisations pour raisons cardio-vasculaires (p = 0,036). Une réduction de la mortalité toutes causes de 8 % (p = 0,128) et de la mortalité cardiovasculaire de 10 % (p = 0,073) ont été observées. Une analyse a posteriori a montré une réduction de 24 % du nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque (p = 0,002) dans le groupe traité par fortes doses. Le bénéfice au plan symptomatique a été similaire dans les 2 groupes de traitement.
Les profils d’effets indésirables (tant en nature qu’en nombre) observés au cours de cette étude ont été similaires dans les 2 groupes de traitement. Les effets prévisibles liés à l’inhibition de l’enzyme de conversion (tels que l’hypotension ou l’altération de la fonction rénale) ont pu être pris en charge et ont rarement conduit à l’arrêt du traitement. La toux a été moins fréquente chez les patients traités par fortes doses de lisinopril que chez ceux traités par faibles doses.
L’étude GISSI 3 a comparé, selon un plan factoriel 2x2, les effets du lisinopril et de la trinitrine, administrés seuls ou en association pendant 6 semaines par rapport à un groupe contrôle, chez 19394 patients traités dans les 24 heures suivant la survenue d’un infarctus aigu du myocarde.
Le lisinopril a permis une réduction statistiquement significative de la mortalité de 11 % par rapport au groupe contrôle (2p = 0,03). La réduction du risque observée sous trinitrine n’était pas significative, mais l’association du lisinopril et de trinitrine a permis une réduction significative de la mortalité de 17 % par rapport au groupe contrôle (2p = 0,02).
Dans les sous-groupes des patients âgés (>70 ans) et des femmes, prédéfinis comme à haut risque de mortalité, un bénéfice significatif a été observé sur un critère combiné de mortalité et fonction cardiaque. De même, chez l’ensemble des patients comme dans les sous-groupes à haut risque, un bénéfice significatif à 6 mois a été observé sur ce critère après un traitement de 6 semaines par le lisinopril, associé ou non à la trinitrine indiquant un effet préventif du lisinopril. Comme attendu avec tout vasodilatateur, le lisinopril a été associé à une incidence accrue d’hypotension et de dysfonction rénale, mais sans élévation proportionnelle de la mortalité.
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, a comparé le lisinopril à un antagoniste calcique chez 335 hypertendus diabétiques de type II présentant une néphropathie débutante caractérisée par une microalbuminurie. Le lisinopril administré à la dose de 10 à 20 mg/jour pendant 12 mois a permis une réduction de la pression artérielle systolique et diastolique de respectivement 13 mmHg et 10 mmHg et une diminution de l’albuminurie de 40 %.Par rapport au groupe traité par antagoniste calcique, une réduction significativement plus importante de l’albuminurie a été observée sous lisinopril, alors que la diminution de la pression artérielle a été similaire dans les 2 groupes. Ceci démontre que le lisinopril, du fait de ses propriétés inhibitrices de l’enzyme de conversion, réduit la microalbuminurie par action directe sur le tissu rénal en plus de son effet antihypertenseur.
Le traitement par lisinopril ne modifie pas le contrôle glycémique, comme en témoigne l’absence d’effet significatif sur le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1c).
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le lisinopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion actif par voie orale, ne comportant pas de groupement sulphydryl.
Absorption
Le pic de concentration plasmatique de lisinopril est atteint dans les 7 heures environ après prise orale (à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, ce temps est légèrement plus tardif). La quantité absorbée (calculée sur la base de l’excrétion urinaire) représente en moyenne 25 % de la dose administrée, avec une variabilité interindividuelle de 6 à 60 % dans la gamme des doses étudiées (5-80 mg). La biodisponibilité absolue est réduite d’environ 16 % en cas d’insuffisance cardiaque.
L’absorption n’est pas influencée par la prise d’aliments.
Distribution
Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques, excepté à l’enzyme de conversion.
Des études chez le rat montrent que le lisinopril traverse peu la barrière hémato-encéphalique.
Elimination
Le lisinopril n’est pas métabolisé et est totalement éliminé dans les urines sous forme inchangée. Après administration répétée, la demi-vie effective d’accumulation du lisinopril est de 12,6 heures. La clairance du lisinopril chez le sujet sain est d’environ 50 ml/min. La phase de décroissance des concentrations plasmatiques comporte une phase terminale prolongée, qui ne contribue pas à l’accumulation du produit. Elle traduit probablement une saturation de la liaison à l’enzyme de conversion et n’est pas proportionnelle à la dose.
Insuffisance hépatique
L’altération de la fonction hépatique chez le cirrhotique entraîne une diminution de l’absorption du lisinopril (d’environ 30 %, d’après l’excrétion urinaire) mais une augmentation de l’exposition (d’environ 50 %) par rapport au sujet sain, en raison d’une diminution de la clairance.
Insuffisance rénale
L’altération de la fonction rénale réduit l’élimination du lisinopril (qui est éliminé par le rein) mais ce phénomène ne devient cliniquement significatif que lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 30 ml/min. En cas d’insuffisance rénale légère à modérée (ClCr comprise entre 30 et 80 ml/min), l’exposition moyenne augmente de seulement 13 %, alors qu’elle est multipliée par 4,5 en cas d’insuffisance rénale sévère (ClCr comprise entre 5 et 30 ml/min).
Le lisinopril peut être éliminé par dialyse. Au cours d’une séance d’hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de lisinopril diminuent en moyenne de 60 %, avec une clairance de dialyse comprise entre 40 et 55 ml/min.
Insuffisance cardiaque
L’exposition au lisinopril est plus élevée chez l’insuffisant cardiaque que chez le sujet sain (augmentation de l’AUC d’environ 125 %), mais sur la base de l’excrétion urinaire, l’absorption est réduite d’environ 16 % par rapport au sujet sain.
Sujet âgé
Les sujets âgés présentent des taux sanguins supérieurs et des valeurs d’AUC plus élevées d’environ 60 % ) par rapport aux sujets jeunes.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études conventionnelles de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogenèse n’ont mis en évidence aucun risque particulier pour l’homme. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion provoquent des effets indésirables sur le développement fœtal tardif, pouvant provoquer une mort fœtale ainsi que des anomalies congénitales, touchant en particulier le crâne. Une fœtotoxicité, un retard de croissance intra-utérin ainsi qu’une persistance du canal artériel ont également été observés. Ces anomalies de développement seraient en partie dues à une action directe des IEC sur le système rénine-angiotensine fœtal. Elles sont également en partie liées à l’ischémie, conséquence d’une hypotension chez la mère, ainsi qu’à la diminution du flux sanguin placentaire et à la réduction de l’apport d’oxygène et de nutriments au fœtus.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Mannitol, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, amidon de maïs, amidon prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.
6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur
28, 30, 84 ou 90 comprimés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - Laboratoires EuroGenerics
"Le Quintet" - bâtiment A
12, rue Danjou
92517 Boulogne Billancourt Cedex
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 360 252-1 ou 34009 360 252 1 9: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 387 899-6 ou 34009 387 899 6 6: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 373 922-0 ou 34009 373 922 0 4: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 373 923-7 ou 34009 373 923 7 2: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.