Categoria farmacoterapeutica

Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.

Principi attivi

Fluconazolo.

Eccipienti

Contenuto della capsula: lattosio, amido, silice colloidale anidra, magnesio stearato, sodio laurilsolfato. Contenuto degli opercoli della capsula: capsule da 100 mg: gelatina, titanio biossido (E171); capsule da 150 mg: gelatina, titanio biossido (E171), indigotina (E132); capsule da 200 mg: gelatina, titanio biossido (E171), indigotina (E132), ossido di ferro nero (E172), eritrosina (E127).

Indicazioni

Indicato nelle seguenti infezioni micotiche. Indicato negli adulti peril trattamento di: meningite criptococcica; coccidioidomicosi; candid iasi invasiva; candidiasi delle mucose, incluse candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e candidiasi mucocutanea cronica; candidiasi orale atrofica cronica (stomatite da protesi dentale), nel caso in cui igiene dentale e trattamento topico siano insufficienti; candidiasi vaginale, acuta o ricorrente, quando la terapia locale non e' appropriata; Balanite da Candida, quando la terapia locale non e' appropriata; dermatomicosi, incluse tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e infezioni cutanee da Candida, quando sia indicata la terapia sistemica. Tinea unguinium (onicomicosi), quando altri trattamenti non siano considerati appropriati. Indicato negli adulti per la profilassi di: Recidiva di meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio di ricaduta. Recidiva di candidiasi orofaringea o esofagea in pazienti affetti da HIV ad alto rischio di presentare ricadute.Per ridurre l'incidenza della candidiasi vaginale ricorrente (4 o piu ' episodi all'anno). Profilassi delle candidemie nei pazienti con neutropenia prolungata (es. pazienti con patologie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia o pazienti che ricevono trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche. Il medicinale e' indicato nei neonati a termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti da 0 a 17 anni: il medicinale e' usato nel trattamento delle candidiasi delle mucose (orofaringee e esofagee), candidiasi invasive, meningite criptococcica e nella profilassi delle candidiasi nei pazienti immunocompromessi. Il farmaco puo' essere usato come terapia di mantenimento per prevenire le ricadute di meningite criptococcica nei bambini ad alto richio di recidiva. La terapia puo' essere istituita prima che si conoscano i risultati delle colture o di altri test di laboratorio, ma, quando i risultati diventano disponibili, la terapia anti-infettiva deve essere adeguata conseguentemente. Bisogna tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l'uso appropriato degli antimicotici.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo, ai composti azolici correlati, oad uno qualsiasi degli eccipienti. La somministrazione concomitante d i terfenadina e' controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo a dosi multiple >= 400 mg/die, sulla base dei risultati diuno studio di interazione con dosi multiple. La somministrazione conc omitante di altri farmaci che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina e eritromicina, e' controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo.

Posologia

Adulti.

Criptococcosi. Trattamento della meningite criptococcica: dose di carico 400 mg il giorno 1, dose successiva: da 200 mg a 400 mg/die; durata del trattamento: generalmente da 6 a 8 settimane. Nelle infezioni che costituiscono rischio per la vita la dose puo' essere aumentata fino a 800 mg. Terapia di mantenimento per prevenire le ricadute di meningite criptococcica nei pazienti ad alto rischio di recidiva: 200 mg/die; indefinitamente alla dose giornaliera di 200 mg.

Coccidioidomicosi: da 200 a 400 mg per 11 mesi fino a 24 mesi o piu', in base ai pazienti. 800 mg/die possono essere considerati per alcune infezioni e specialmente per le meningiti.

Candidiasi invasive: dose di carico 800 mg il giorno 1, dose successiva 400 mg/die; in genere, la durata della terapia raccomandata per la candidemia e' di 2 settimane dopo i risultati della prima emocoltura negativa e la risoluzione dei segnie sintomi attribuibili alla candidemia.

Trattamento della candidias i delle mucose. Candidiasi orofaringea: dose di carico da 200 a 400 mgil giorno 1, dose successiva da 100 a 200 mg/die; durata del trattame nto: da 7 a 21 giorni (fino a quando la candidasi orofaringea non e' in remissione). Nei pazienti con grave compromissione immunitaria si possono usare periodi piu' lunghi. Candidiasi esofagea: dose di carico da 200 a 400 mg il giorno 1, dose successiva da 100 a 200 mg/die; da 14a 30 giorni (fino a quando la candidasi esofagea non e' in remissione ). Nei pazienti con grave compromissione immunitaria si possono usare periodi piu' lunghi. Candiduria: da 200 a 400 mg/die da 7 a 21 giorni.Nei pazienti con grave compromissione immunitaria si possono usare pe riodi piu' lunghi. Candidiasi atrofica cronica: 50 mg/die durante 14 giorni. candidiasi mucocutanea cronica: da 50 a 100 mg/die fino a 28 giorni. Periodi piu' lunghi in base sia alla gravita' dell'infezione siaall'immunocompromissione o all'infezione di base.

Prevenzione dell e recidive delle candidiasi delle mucose nei pazienti affetti da HIV che sono ad elevato rischio di recidiva. Candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea: da 100 mg a 200 mg/die o 200 mg 3 volte a settimana, per un periodo indefinito per i pazienti con immunosoppressione cronica.

Candidiasi genitale. Candidasi vaginale acuta, Balanite da Candida: 150 mg in dose singola. Trattamento e profilassi delle ricadute della candidiasi vaginale (4 o piu' episodi all'anno): 150 mg ogni terzo gi orno per un totale di 3 dosi (giorno 1, 4, e 7) seguiti da una dose dimantenimento di 150 mg una volta a settimana, dose di mantenimento 6 mesi.

Dermatomicosi: tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, infezioni da candida: 150 mg una volta a settimana o 50 mg una volta al giorno; da 2 a 4 settimane, la tinea pedis puo' richiedere un trattamento fino a 6 settimane. Tinea versicolor: da 300 mg a 400 mg una volta asettimana; da 1 a 3 settimane; 50 mg una volta al giorno da 2 a 4 set timane. Tinea ungium (onicomicosi): 150 mg una volta a settimana: il trattamento deve essere continuato finche' l'unghia infetta non e' sostituita (l'unghia sana ricresce).

Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata: da 200 a 400 mg: il trattamento deve iniziare diversi giorni prima della prevista comparsa di neutropenia e continuare per 7 giorni dopo la ripresa dalla neutropenia, dopo che la conta dei neutrofili sara' salita oltre 1000 cellule permm^3.

Anziani: il dosaggio deve essere adeguato in base alla funzio nalita' renale. Compromissione renale: non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose. Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute di fluconazolo nei pazienti con insufficienza renale (inclusa la popolazione pediatrica), dovra' essere somministrata una dose iniziale compresa tra 50 mg e 400 mg, sulla base della dose giornaliera raccomandata per l'indicazione. Dopo questa dose iniziale di carico, il dosaggio giornaliero (a seconda dell'indicazione) dovra' essere modificato come seguente: clcr >50 ml/min, dose raccomandata 100%; clcr <=50 ml/min (nessuna dialisi), 50%; dialisi regolare, 100% dopo ogni seduta di dialisi. I pazienti sottoposti a dialisi regolare devono ricevere il 100% della dose raccomandata dopo ogni seduta di dialisi; nei giorni senza dialisi, i pazienti devono ricevere una dose ridotta in base alla clearance della creatinina. Compromissioneepatica: somministare fluconazolo con cautela. Nella popolazione pedi atrica non bisogna superare la dose massima di 400 mg/die. Il medicinale viene somministrato in dose singola giornaliera. La farmacocineticadel fluconazolo non e' stata studiata nella popolazione pediatrica co n insufficienza renal. Lattanti, infanti e bambini (da 28 giorni a 11 anni). Candidiasi delle mucose: dose iniziale 6 mg/kg, dose successiva3 mg/kg/die; la dose iniziale puo' essere usata il primo giorno per r aggiungere piu' rapidamente i livelli di steady-state. Candidiasi invasive, meningite criptococcica, terapia di mantenimento per la prevenzione di ricadute di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischiodi recidiva.: da 6 a 12 mg/kg/die in base alla gravita' della malatti a. Profilassi della candida nei pazienti immunocompromessi: da 3 a 12 mg/kg/die in base all'entita' e alla durata della neutropenia indotta.Adolescenti (da 12 a 17 anni) : In base al peso e allo sviluppo puber ale, il medico avra' bisogno di valutare quale posologia sia la piu' adeguata (adulti o bambini). I bambini hanno una clearance del fluconazolo piu' elevata di quella riscontrata negli adulti. Una dose di 100, 200 e 400 mg negli adulti corrisponde a una dose di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini, per ottenere un'esposizione sistemica comparabile. La sicurezza e l'efficacia per l'indicazione candidiasi genitale nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Nei casi in cui sia assolutamente necessario il trattamento della candidiasi genitale negli adolescenti (da 12 a 17 anni), la posologia deve essere la stessa degli adulti. Neonati a termine (da 0 a 27 giorni): L'escrezione di fluconazolo nei neonati avviene lentamente. Neonati a termine (da 0 a 14 giorni): la stessa dose mg/kg prevista perlattanti, infanti e bambini deve ess ere somministrata ogni 72 ore; non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore; neonati a termine (da 15 a 27 giorni): la stessa dose mg/kg prevista per lattanti, infanti e bambini deve essere somministrata ogni 48 ore; non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore. Il medicinale puo' essere somministrato sia per via orale sia tramite infusione endovenosa, in base allo stato clinico del paziente. Nel passaggio dalla via endovenosa a quella orale, o viceversa, non e' necessario modificare il dosaggio giornaliero. Le capsule devono essere deglutite intere e indipendentemente dall'assunzione di alimenti.

Conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 30 gradi C.

Avvertenze

Tinea capitis: il fluconazolo e' stato studiato per il trattamento della tinea capitis nei bambini. E' stato dimostrato che non e' superiorealla griseofulvina e che il tasso generale di successo e' stato infer iore al 20%. Quindi il medicinale non deve essere usato per la tinea capitis. Criptococcosi: l'evidenza dell'efficacia del fluconazolo nel trattamento della criptococcosi di altri siti (es. criptococcosi cutanea e polmonare) e' limitata, per cui non sono possibili raccomandazionidi dosaggio. Micosi endemiche profonde: l'evidenza dell'efficacia del fluconazolo nel trattamento delle micosi endemiche profonde quali par acoccidioidomicosi, sporotricosi linfocutanea e istoplasmosi e' limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni di dosaggio. Sistema renale: il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienticon alterazioni della funzionalita' renale. Sistema epatobiliare: il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalita' epatica. Fluconazolo e' stato associato a rari casi di grave tossicita' epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicita' associata al fluconazolo non e' stato possibile stabilire una relazione con la dose giornaliera utilizzata, la durata della terapia, il sesso o l'eta' del paziente. L'epatotossicita' del fluconazolo si e' generalmente rivelata reversibile alla sospensione del trattamento. I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalita' epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici piu' gravi. I pazienti devonoessere informati dei sintomi indicativi di effetti epatici gravi (ast enia significativa, anoressia, nausea persistente, vomito e itterizia). Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto immediatamentee il paziente deve consultare il medico. Sistema cardiovascolare: alc uni azoli, incluso fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Durante la fase successiva alla commercializzazione, nei pazienti che assumevano fluconazolosi sono verificati casi molto rari di prolungamento dell'intervallo Q T e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo. Il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proaritmia. La somministrazione concomitante dialtri medicinali che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizz ati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4 e' controindicata. Alofantrina: e' stato dimostrato che l'alofantrina prolunga l'intervallo QTc alladose terapeutica raccomandata ed e' un substrato del CYP3A4. L'uso co ncomitante di fluconazolo e alofantrina non e' pertanto raccomandato. Reazioni dermatologiche: in corso di terapia con fluconazolo si sono verificati rari episodi di reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti medicinali. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile al fluconazolo, il trattamento con questo medicinale dovra' essere interrotto. Se i pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche sviluppano rash cutaneo, dovranno essere attentamente monitoratied il trattamento con fluconazolo dovra' essere sospeso, qualora si m anifestassero lesioni bollose o eritema multiforme. Ipersensibilita': in rari casi e' stata segnalata anafilassi. Citocromo P450: il fluconazolo inibisce potentemente il citocromo CYP2C9 e inibisce moderatamente il citocromo CYP3A4. Il fluconazolo inibisce anche il citocromo CYP2C19. I pazienti trattati con fluconazolo in terapia concomitante con farmaci che hanno una stretta finestra terapeutica e sono metabolizzatiattraverso il CYP2C9, il CYP2C19 e il CYP3A4, devono essere monitorat i. Terfenadina: la somministrazione concomitante di fluconazolo a dosiinferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitor ata. Le capsule contengono lattosio.

Interazioni

L'uso concomitante dei seguenti medicinali e' controindicato. Cisapride. Terfenadina. Astemizolo. Pimozide. Chinidina. Eritromicina. L'uso concomitante dei seguenti medicinali non e' raccomandato: Alofantrina. L'uso concomitante dei seguenti medicinali comporta precauzioni e aggiustamenti posologici. Rifampicina. Esiste il rischio di aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dagli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 somministrati in associazione al fluconazolo. Bisogna quindi usare molta cautela nel prescrivere queste associazioni e monitorare attentamente i pazienti. L'effetto inibente del fluconazolosull'enzima permane 4-5 giorni dopo l'interruzione del trattamento, a causa della lunga emivita del fluconazolo. Alfentanil. Amitriptilina, nortriptilina. Amfotericina B. Anticoagulanti: potrebbe anche essere necessario un aggiustamento posologico del warfarin. Benzodiazepine (effetto rapido), es. midazolam, triazolam: considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente. Carbamazepina: possono essere necessari aggiustamenti al dosaggiodella carbamazepina a seconda delle misurazioni e/o dell'effetto dell e concentrazioni. Calcio-antagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina). Celecoxib: potrebbe essere necessario dimezzare la dose del celecoxib. Ciclofosfamide: i due farmaci possono essere usati in associazione, purche' si tenga conto del rischio risultante dagli aumenti dei livelli sierici di bilirubina e creatinina. Fentanil: i pazienti devono essere monitorati attentamente per il rischio potenziale di depressione respiratoria. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio di fentanil. Inibitori della HMG-CoA reduttasi: nel caso in cui la somministrazione concomitante sia necessaria, si deve tenere sotto controllo il paziente perche' potrebbero comparire sintomi di miopatia e rabdomiolisi, e si deve monitorare la creatinina chinasi. La somministrazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta se si riscontra un notevole aumento della creatinina chinasi oppure se vengono diagnosticate o sospettate miopatia o rabdiomiolisi. Ciclosporina: i due farmaci possono essere usati in associazione, riducendo il dosaggio della ciclosporina in base alla concentrazione della ciclosporina stessa. Everolimus. Sirolimus: i due farmacipossono essere usati in associazione con un aggiustamento della dose del sirolimus, in base alle analisi effetto/concentrazione. Tacrolimus: il dosaggio del tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotto in base alle concentrazioni del tacrolimus stesso. Losartan: monitorare la pressione arteriosa. Metadone. Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicita' in correlazione ai FANS. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio dei FANS. Fenitoina: monitorare leconcentrazioni sieriche della fenitoina per evitare tossicita' della fenitoina. Prednisone: i pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di insufficienza adrenocorticale dopo interruzione del fluconazolo. Rifabutina. Saquinavir. Sulfoniluree: si consiglia un frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio e un'adeguata riduzione del dosaggio della sulfonilurea. Teofillina: la terapia dovra' essere adeguatamente modificata qualora segni di tossicita' da teofillina dovrebbero manifestarsi. Vitamina A: i due farmaci possono essere usati in associazione, ma bisogna tenere in considerazione l'incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale. Voriconazolo: (inibitori del CYP2C9 e CYP3A4): se il voriconazolo e' usato in sequenza dopo il fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli eventi avversi associati al voriconazolo. Zidovudina: i pazienti sottoposti a questa terapia concomitante devono essere monitorati per lapossibile insorgenza di reazioni avverse correlate alla zidovudina. S i puo' inoltre considerare la possibilita' di una riduzione delle dosidi zidovudina. Azitromicina: non c'e' stata interazione farmacocineti ca significativa tra il fluconazolo e l'azitromicina. Contraccettivi orali: non sono stati riscontrati effetti rilevanti nei livelli dei dueormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, mentre le AUC d ell'etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg/die hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. Pertanto, l'impiego di dosi multiple di fluconazolo a questi dosaggi non modifica l'efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse piu' frequentemente segnalate (>1/10) sono cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dell'alanina aminostransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento dellafosfatasi alcalina e rash. Durante il trattamento con fluconazolo son o state osservate e segnalate le seguenti reazioni avverse, con le frequenze seguenti: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: anemia; raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia. Disturbi del sistema immunitario. Raro: anafilassi. Disturbi delmetabolismo e della nutrizione. Non comune: diminuzione dell'appetito ; raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia. Disturbipsichiatrici. Non comune: sonnolenza, insonnia. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea; non comune: convulsioni, parestesia, capogi ri, alterazione del gusto; raro: tremore. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: vertigine. Patologie cardiache. Raro: torsioni di punta, prolungamento del QT. Patologie gastrointestinali. Comune:dolore addominale, vomito, diarrea, nausea; non comune: stipsi, dispe psia, flatulenza, secchezza delle fauci. Patologie epatobiliari. Comune: aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica; non comune: colestasi, ittero, aumento della bilirubina; raro: insufficienza epatica,necrosi epatocellulare, epatite, danno epatocellulare. Patologie dell a cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash; non comune: eruzione,orticaria, prurito, aumento della sudorazione; raro: necrolisi epider mica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematosa generalizzata acuta, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: mialgia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: fatica, malessere, astenia, febbre. Popolazione pediatrica: la tipologia e l'incidenza delle reazioni avverse e delle alterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici, ad esclusione dell'indicazione per la candidiasi genitale, sono paragonabili a quelli osservatinegli adulti.

Gravidanza e allattamento

I dati provenienti da diverse centinaia di donne in gravidanza trattate con dosaggi standard di fluconazolo (<200 mg/die), somministrati in dosi singole o ripetute nel corso del primo trimestre, non hanno mostrato effetti indesiderati a carico del feto. Nei neonati le cui madri erano sottoposte a terapia con alti dosaggi di fluconazolo (400-800 mg/die) per coccidioidomicosi per un periodo >= 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple (che includono brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e sinostosi radio-omerale). Il rapporto tra l'uso del fluconazolo e tali eventi non e' chiaro. Studi negli animali hanno mostrato tossicita' riproduttiva. Il fluconazolo a dosaggi standard e per brevi periodi di trattamento non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario. Il fluconazolo ad alti dosaggi e/o per periodi di trattamento prolungati deve essere usato in gravidanza soltanto per infezioni che costituiscono rischio per la vita. Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni inferiori ai livelli plasmatici. L'allattamento puo' essere continuato dopo la somministrazione di una dose singola standard pari o inferiore a 200 mg di fluconazolo. Si sconsiglia l'allattamento dopo l'uso ripetuto o dopo alti dosaggi di fluconazolo. Il fluconazolo non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti maschi o femmine.