Categoria farmacoterapeutica

Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.

Principi attivi

Fluconazolo.

Eccipienti

Lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato. Rivestimento: gelatina, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) (solo nelle capsule da 100 mg).

Indicazioni

Criptococcosi. Terapia delle infezioni micotiche profonde dovute a Cryptococcus neoformans, incluse quelle che si verificano in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita o le micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica. Puo' quindi essere utilizzato nel trattamento della meningite criptococcica e nella terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive, nonche' nel trattamento della criptococcosi cutanea e polmonare.

Candidiasi sistemiche: incluse candidemia e candidiasi disseminata ed altre forme invasive di infezioni da Candida tra cui esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali, oculari e genito-urinarie. Pazienti affetti da patologie maligne ricoverati presso unita' di terapia intensiva sottoposti a terapie immunosoppressive o chemioterapia antineoplastica o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida.

Candidiasi delle mucose. Candidiasi orofaringea (mughetto) ed esofagea, infezioni broncopolmonari non-invasive, candiduria, candidiasi mucocutanea e candidiasi orale atrofica cronica. Prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea in pazienti AIDS.

Candidiasi genitale. Candidiasi vaginali acute e ricorrenti; profilassi per ridurre l'incidenza delle ricadute della candidiasi vaginale (3 o piu' episodi in un anno). Balanite da Candida.

Pazienti immunocompromessi. Prevenzione delle infezioni micotiche nei pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita, o nella prevenzione delle micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica.

Dermatomicosi. Tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea capitis e pityriasis versicolor e nel trattamento delle candidiasi cutanee. Nel trattamento delle infezioni della pelle e delle membrane mucose, l'uso del prodotto deve essere limitato solo a quei casi di particolare estensione o gravita' che non abbiano risposto alla terapia topica tradizionale.

Micosi endemiche profonde: coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi ed istoplasmosi nei pazienti immunocompetenti. BAMBINI: non deve essere usato per la tinea capitis.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al fluconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con epatopatie acute e croniche e con insufficienza epatica. Generalmente controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. La somministrazione concomitante di terfenadina e' controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo a dosi multiple >= 400 mg/die. Somministrazione concomitante di cisapride.

Posologia

La dose giornaliera di fluconazolo dovrebbe essere basata sulla natura e severita' dell'infezione micotica. ADULTI.

Criptococcosi. Patologie gravi che possono mettere in pericolo la vita del paziente, inclusa la meningite criptococcica: 400 mg in unica somministrazione giornaliera in 1(a) giornata; nei giorni seguenti si consigliano dosaggi di 200 mg/die che, a seconda della risposta clinica del paziente, puo' essere aumentata a 400 mg/die. Generalmente la durata del trattamento della meningite criptococcica e' di 6-8 settimane. Prevenzione delle recidive della meningite criptococcica nei pazienti affetti da AIDS: puo' essere somministrato indefinitamente alla dose di 200 mg al di', dopo che il paziente ha terminato il primo ciclo di terapia ed e' diventato negativo all'esame colturale.

Candidiasi sistemiche: per la candidemia, la candidiasi disseminata ed altre infezioni invasive da candida la dose usuale e' di 400 mg in 1(a) giornata; successivamente si consigliano dosaggi di 200 mg/die che, a seconda della risposta clinica del paziente, puo' essere aumentata a 400 mg/die. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.

Cansidiasi delle mucose. Candidiasi orofaringea, inclusi i pazienti immunocompromessi: 50-100 mg una volta al di' per 7-14 giorni. Se necessario, nei pazienti gravemente immunocompromessi, il trattamento puo' essere proseguito per periodi piu' lunghi. Candidiasi orale atrofica nei portatori di protesi dentale: 50 mg una volta al di' per 14 giorni. In questi casi si deve prevedere una contemporanea terapia antisettica del cavo orale e della protesi. Altre infezioni da candida localizzate (ad eccezione della candidiasi genitale, per la quale si rimanda al punto successivo): 50-100 mg al giorno, per 14-30 giorni. Prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea nei pazienti AIDS, dopo che il paziente e' stato sottoposto a un intero ciclo di terapia primaria: 150 mg una volta a settimana.

Candidiasi genitale. Candidiasi vaginale: dose orale da 150 mg per un solo giorno di terapia. Per ridurre l'incidenza delle recidive della candidiasi vaginale: 150 mg di fluconazolo una volta al mese per 4-12 mesi. Alcune pazienti possono richiedere una somministrazione piu' frequente. Balanite da Candida: 150 mg in unica somministrazione orale.

Pazienti immunocompromessi. Prevenzione della candidiasi: 50-400 mg in monosomministrazione giornaliera, in relazione al rischio del paziente di sviluppare l'infezione micotica.

Pazienti che possono sviluppare una neutropenia profonda o prolungata: 400 mg in dose singola. La somministrazione di fluconazolo dovra' iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia e proseguire per 7 giorni quando la conta dei neutrofili avra' raggiunto un valore superiore a 1000 cellule/mm^3.

Dermatomicosi. Incluse tinea pedis, corporis, cruris, pityriasis versicolor e le infezioni cutanee da Candida: 50-100 mg al di' in unica somministrazione per 2-4 settimane di terapia. La tineapedis puo' richiedere un trattamento fino a 6 settimane.

Micosi end emiche profonde. Coccidioidomicosi: 200-400 mg per 11-24 mesi. Paracoccidioidomicosi: 200-400 mg per 2-17 mesi. Sporotricosi: 200-400 mg per1-16 mesi.

Istoplasmosi: 200-400 mg per 3-17 mesi. BAMBINI. Come pe r le infezioni negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica ed il fluconazolo si somministra in dose singola giornaliera.

Bambini di eta' superiore alle quattro settimane di vita. Candidiasi delle mucose 3 mg/kg/die. Una dose di carico pari a 6 mg/kg/die puo' essere usata il primo giorno per raggiungere piu'rapidamente lo steady-state. Trattamento della candidiasi sistemica e delle infezioni criptococciche: 6-12 mg/kg/die, in funzione della gra vita' della patologia. Profilassi di infezioni fungine nei pazienti immunocompromessi considerati a rischio a causa della neutropenia provocata da chemioterapia citotossica o radioterapia: 3-12 mg/kg/die in funzione dell'estensione e della durata della neutropenia indotta. Nei bambini non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.

Bambini entro le prime quattro settimane di vita. Nelle prime due settimane di vita bisogna usare lo stesso dosaggio in mg/kg dei bambini delle altre fasce di eta', ma la somministrazione deve avvenire ogni 72 ore. Durante la 3(a) e la 4(a) settimana di vita si deve somministrare lo stesso dosaggio ogni 48 ore. Nei neonati a termine ci sono pochidati di farmacocinetica a supporto di questa posologia. Nei neonati e ntro le prime due settimane di vita non bisogna superare il dosaggio di 12 mg/kg ogni 72 ore, mentre in quelli tra la 3(a) e la 4(a) settimana di vita non si deve superare la dose di 12 mg/kg ogni 48 ore. La farmacocinetica del fluconazolo nei bambini con insufficienza renale none' stata studiata. ANZIANI: se non c'e' evidenza di compromissione re nale, si usa il dosaggio normalmente raccomandato. Il fluconazolo puo'essere somministrato sia per via orale che per via endovenosa. La sce lta della via di somministrazione dipendera' dalle condizioni clinichedel paziente. Nel passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, o viceversa, non e' necessario modificare il dosaggio g iornaliero. Il prodotto e' commercializzato solo in capsule rigide peruso orale.

Conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 30 gradi C.

Avvertenze

Nei pazienti immunocompromessi, la terapia puo' essere iniziata prima che i risultati dei test colturali e di laboratorio siano disponibili; successivamente il trattamento antimicotico dovra' essere conformemente modificato. I pazienti che nel corso della terapia evidenziano alterazioni della funzionalita' epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici piu' gravi. Nel caso si manifestassero segni o sintomi clinici di disturbi epatici attribuibili al farmaco la terapia con fluconazolo dovra' essere sospesa. Il fluconazolo e' stato associato a rari casi di grave tossicita' epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicita' associata al fluconazolo non e' stato possibile stabilire una relazione con la dose utilizzata, la durata della terapia, il sesso o l'eta' del paziente; questi episodi si sono generalmente rivelati reversibili alla sospensione del trattamento. In corso di terapia con fluconazolo si sono verificati solo rari episodi di reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica; i pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile al farmaco, il trattamento con questo agente dovra' essere interrotto. I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo dovra' essere sospeso qualora si manifestassero lesioni bollose o un eritema multiforme. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Durante la fase successiva alla commercializzazione si sono presentati raramente casi di prolungamento dell'intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proartimia. Le capsule contengono lattosio: i pazienti affetti da rari problemi di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale. Il fluconazolo viene eliminato immodificato principalmente attraverso le urine. Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose (candidiasi vaginale). Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute nei pazienti con insufficienza renale (inclusi i bambini), dovra' essere somministrata una dose iniziale di carico compresa tra 50 mg e 400 mg; successivamente, il dosaggio giornaliero (a seconda dell'indicazione) dovra' essere modificato come di seguito. Clearance della creatinina > 50 (ml/min): 100%. Clearance della creatinina <= 50 (ml/min): 50%. Pazienti dializzati su base regolare: 100% dopo ogni seduta di dialisi.

Interazioni

Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani di sesso maschile, il fluconazolo ha comportato un prolungamento del tempo di protrombina (12%) in seguito alla somministrazione di warfarin. Sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin. In uno studio aperto condotto su volontari sani trattati per via orale con una dose singola di 1200 mg di azitromicina ed una di 800 mg di fluconazolo non c'e' stata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra il fluconazolo e l'azitromicina. A seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam ed effetti psicomotori. L'effetto sul midazolam sembra essere piu' pronunciato a seguito di somministrazione orale di fluconazolo rispetto al fluconazolo somministrato per via endovenosa. Il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sulfoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Il fluconazolo e le sulfoniluree orali possono essere somministrati contemporaneamente ai pazienti diabetici, ma si dovra' tenere conto della possibile insorgenza di un episodio ipoglicemico. In volontari sani che assumevano il fluconazolo, la cosomministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% delle concentrazioni plasmatiche del fluconazolo. La somministrazione concomitante con fenitoina puo' determinare un aumento clinicamente significativo dei livelli di fenitoina. L'impiego di dosi multiple di fluconazolo a questi dosaggi non modifica l'efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali. La somministrazione concomitante con rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell'AUC e del 20% dell'emivita del fluconazolo. Si raccomanda pertanto il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche della ciclosporina nei pazienti in terapia con fluconazolo. I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicita' indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati quando assumono contemporaneamente il fluconazolo. Alla dose giornaliera di 200 mg il fluconazolo non ha determinato un prolungamento dell'intervallo QTc. Con dosi giornaliere pari a 400 mg o superiori, la somministrazione di fluconazolo aumenta in modo significativo i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante. L'uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina e' controindicato. In pazienti sottoposti a somministrazione concomitante con cisapride sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta. Rifabutina: e' stata osservata interazione, caratterizzata da aumento delle concentrazioni sieriche di rifabutina; sono stati riportati casi di nefrotossicita'. Tacrolimus: e' stata osservata interazione, caratterizzata da aumento delle concentrazioni sieriche di tacrolimus. Zidovudina: e' stato osservato un aumento dei livelli della stessa, causato molto probabilmente da una ridotta conversione della zidovudina nel suo metabolita principale. L'uso di fluconazolo in pazienti sottoposti a terapia concomitante con astemizolo o altri farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P-450 puo' essere associato ad aumenti delle concentrazioni sieriche di questi farmaci. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative durante la somministrazione contemporanea di fluconazolo e cimetidina o antiacidi. In pazienti sottoposti ad irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nell'assorbimento del fluconazolo.

Effetti indesiderati

Alterazioni dell'apparato gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: rash cutaneo. Alterazioni del sistema nervoso: cefalea. In alcuni pazienti, in particolare in quelli affetti da gravi patologie quali l'AIDS o il cancro, sono state osservate alterazioni della funzionalita' epatica, renale o ematologica durante trattamento con fluconazolo e farmaci di confronto, ma il significato clinico e la correlazione con il trattamento sono incerti. Alterazioni del sistema epatobiliare: tossicita' epatica tra cui rari casi fatali, elevazioni della fosfatasi alcalina, elevazioni della bilirubina, elevazioni delle transaminasi SGOT (o AST) e SGPT (o ALT). BAMBINI. La tipologia e l'incidenza degli effetti indesiderati e delle alterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici sono paragonabili a quelli osservati negli adulti. Inoltre, nella fase successiva alla commercializzazione del fluconazolo, si sono verificati i seguenti effetti indesiderati. Alterazioni dell'apparato gastrointestinale: dispepsia, vomito. Alterazioni del sistema nervoso: vertigini, convulsioni, alterazione del gusto. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: leucopenia comprendente neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia. Alterazioni del sistema immunitario: anafilassi (comprendente angioedema, edema facciale, prurito, orticaria). Alterazioni del sistema epatobiliare: insufficienza epatica, epatite, necrosi epatocellulare, ittero. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipocalemia. Alterazioni cardiache: prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta.

Gravidanza e allattamento

Non sono disponibili adeguati studi clinici controllati condotti su donne in gravidanza. In neonati di madri affette da coccidioidomicosi, trattate con fluconazolo ad alti dosaggi (400-800 mg/die) per un periodo >= 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple. Il rapporto tra l'uso di fluconazolo e tali eventi non e' chiaro. L'uso del prodotto durante la gravidanza deve comunque essere limitato ai casi di infezioni micotiche gravi quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superano i rischi possibili. I livelli di fluconazolo raggiunti nel latte materno sono simili ai livelli plasmatici; pertanto, si sconsiglia l'uso del prodotto durante l'allattamento.