ESOMEPRAZOLE TEVA 40 mg (ésoméprazole), gélule gastro-résistant
| PZN | FR2748168 |
| EAN | 3400927481680 |
| Производитель | Teva Sante |
| Форма | Блистер |
| Ёмкость | 1x14 |
| Рецепт | требуется |
Аннотация
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ANSM — Дата обновления: 25/03/2014
1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА 40 мг, капсулы кишечнорастворимые
2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая кишечнорастворимая капсула содержит 40 мг эзомепразола (в форме эзомепразола магния дигидрата).
Вспомогательное вещество: от 56,93 до 65,11 мг сахарозы.
Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Капсула кишечнорастворимая.
Корпус и крышечка розового цвета; капсулы содержат гранулы от белого до беловатого цвета.
4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1. Показания к применению
ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА 40 мг, капсулы кишечнорастворимые, показан при следующих состояниях:
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита
Продолжение лечения после внутривенной профилактики рецидивов кровотечения из пептической язвы
Лечение синдрома Золлингера — Эллисона
4.2. Режим дозирования и способ применения
Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы нельзя разжевывать или раскусывать.
У пациентов с затруднением глотания капсулы можно открыть и диспергировать гранулы в половине стакана негазированной воды. Другие жидкости использовать нельзя, так как кишечнорастворимая оболочка может раствориться. Водную суспензию с гранулами следует выпить сразу или в течение 30 минут. Ополоснуть стакан, наполнив его наполовину водой, и выпить содержимое. Гранулы нельзя разжевывать или раскусывать.
Для пациентов, которые не могут глотать, капсулы можно открыть, диспергировать гранулы в негазированной воде и ввести через желудочный зонд. Важно предварительно тщательно убедиться в пригодности выбранного шприца и зонда (см. раздел 6.6).
Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита
40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель.
Дополнительный 4-недельный курс лечения рекомендуется пациентам, у которых эзофагит не зажил или симптомы сохраняются.
Взрослые
Продолжение лечения после внутривенной профилактики рецидивов кровотечения из пептической язвы
40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель после внутривенной профилактики рецидивов кровотечения из язв желудка и двенадцатиперстной кишки.
Лечение синдрома Золлингера — Эллисона
Рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг препарата ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА 2 раза в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и продолжать лечение столько времени, сколько требуется по клиническим показаниям. На основании имеющихся клинических данных у большинства пациентов контроль достигается при дозах от 80 до 160 мг эзомепразола в сутки. При дозировках свыше 80 мг в сутки суточную дозу следует делить на 2 приема.
Дети младше 12 лет
ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА не следует применять у детей младше 12 лет ввиду отсутствия доступных данных.
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекции дозы при почечной недостаточности не требуется. В связи с ограниченным опытом применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью препарат ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА следует применять с осторожностью у данной категории пациентов (см. раздел 5.2).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не следует превышать максимальную суточную дозу 20 мг препарата ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА (см. раздел 5.2).
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
Не проглатывать капсулу с осушителем, находящуюся во флаконе.
4.3. Противопоказания
Повышенная чувствительность к эзомепразолу, замещенным бензимидазолам или любому из вспомогательных веществ.
Эзомепразол не должен применяться одновременно с нелфинавиром (см. раздел 4.5).
4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
При наличии любого тревожного симптома (такого как значительная непреднамеренная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, кровавая рвота или мелена), а также при подозрении на язву желудка или ее наличии, необходимо исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку лечение препаратом ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА может маскировать симптомы и отсрочить постановку диагноза.
Пациенты, получающие поддерживающую терапию (особенно те, кто лечится более 1 года), должны находиться под регулярным наблюдением.
Пациентов, принимающих препарат «по требованию», следует предупредить о необходимости связаться со своим врачом при изменении характера симптомов. При назначении эзомепразола в режиме терапии «по требованию» следует учитывать последствия взаимодействий с другими лекарственными препаратами из-за колебаний концентрации эзомепразола в плазме крови (см. раздел 4.5).
В случае назначения эзомепразола для эрадикации Helicobacter pylori необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия всех компонентов эрадикационной терапии. Кларитромицин является мощным ингибитором CYP3A4, поэтому противопоказания и взаимодействия кларитромицина должны приниматься во внимание, когда эрадикационная терапия назначается одновременно с препаратами, метаболизируемыми CYP3A4, такими как цизаприд.
Терапия ИПП может незначительно повышать риск желудочно-кишечных инфекций, вызываемых такими микроорганизмами, как Salmonella и Campylobacter (см. раздел 5.1).
Комбинация эзомепразола с атазанавиром не рекомендуется (см. раздел 4.5). Если комбинация атазанавира с ингибитором протонной помпы признана неизбежной, рекомендуется тщательный клинический мониторинг с увеличением дозы атазанавира до 400 мг со 100 мг ритонавира; при этом максимальная доза эзомепразола 20 мг не должна превышаться.
Эзомепразол является ингибитором CYP2C19. В начале или в конце терапии эзомепразолом следует учитывать риск взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизируемыми с участием CYP2C19. Наблюдалось взаимодействие между клопидогрелом и омепразолом (см. раздел 4.5). Клиническая значимость этого взаимодействия не определена. В качестве меры предосторожности одновременное применение эзомепразола и клопидогрела не рекомендуется.
Влияние на лабораторные тесты
Повышение уровня CgA может оказывать влияние при проведении исследований на нейроэндокринные опухоли. Чтобы избежать этого влияния, терапию эзомепразолом следует временно прекратить как минимум за 5 дней до измерения CgA.
Эзомепразол, как и любые другие препараты, снижающие секрецию кислоты, может снижать всасывание витамина B12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. При длительной терапии это явление следует учитывать у пациентов со сниженными запасами или факторами риска снижения всасывания витамина B12.
Ингибиторы протонной помпы, особенно при использовании в высоких дозах и в течение длительного времени (>1 года), могут умеренно повышать риск переломов шейки бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых людей или при наличии других известных факторов риска. Наблюдательные исследования показывают, что ингибиторы протонной помпы могут повышать общий риск переломов на 10–40 %. Часть этого увеличения может быть обусловлена другими факторами риска.
Пациенты с риском остеопороза должны получать помощь в соответствии с действующими рекомендациями по надлежащей клинической практике и получать адекватное количество витамина D и кальция.
Гипомагниемия
Случаи тяжелой гипомагниемии отмечались у пациентов, получавших ИПП, такие как эзомепразол, не менее 3 месяцев, а в большинстве случаев — в течение 1 года. Могут развиваться такие серьезные проявления гипомагниемии, как утомляемость, тетания, делирий (delirium tremens), судороги, головокружение, желудочковые аритмии, однако они могут начинаться исподволь и оставаться незамеченными. У большинства пострадавших пациентов гипомагниемия регрессирует после возмещения магния и отмены ИПП.
У пациентов, которым предстоит длительная терапия или которые принимают ИПП совместно с дигоксином либо лекарственными средствами, способными вызывать гипомагниемию (такими как диуретики), медицинским специалистам следует рассмотреть возможность определения уровней магния перед началом терапии ИПП и периодически контролировать их во время лечения.
Особая информация о некоторых вспомогательных веществах
ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА содержит сахарозу. У редких пациентов с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы либо дефицитом сахаразы-изомальтазы терапия данным препаратом противопоказана.
4.5. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств
Лекарственные средства, всасывание которых зависит от pH
Подавление желудочной секреции соляной кислоты во время терапии эзомепразолом и другими ИПП может уменьшать или увеличивать абсорбцию лекарственных средств, если она зависит от pH желудочного сока.
Как и в случае с другими средствами, снижающими внутрижелудочную кислотность, абсорбция некоторых препаратов, таких как кетоконазол, итраконазол и эрлотиниб, может снижаться, тогда как абсорбция таких средств, как дигоксин, может возрастать во время лечения эзомепразолом. Одновременное применение омепразола (20 мг в сутки) и дигоксина у здоровых добровольцев повышало биодоступность дигоксина на 10 % (до 30 % у двух из 10 добровольцев). О токсичности дигоксина сообщалось редко. Однако следует соблюдать особую осторожность при назначении эзомепразола в высоких дозах пожилым пациентам. В связи с этим терапевтический мониторинг дигоксина следует усилить.
Сообщалось о взаимодействиях омепразола с некоторыми ингибиторами протеаз. Клиническая значимость и механизм этих взаимодействий не всегда известны. Повышение желудочного pH, наблюдаемое на фоне терапии омепразолом, может изменять абсорбцию ингибиторов протеаз. Существуют и другие механизмы взаимодействия, происходящие через ингибирование CYP2C19. Для атазанавира и нелфинавира сообщалось о снижении концентраций в плазме крови при совместном применении с омепразолом; поэтому одновременное применение омепразола и этих препаратов не рекомендуется. Омепразол (40 мг 1 раз в сутки), применявшийся совместно с атазанавиром в дозе 300 мг в сочетании со 100 мг ритонавира у здоровых добровольцев, приводил к существенному снижению экспозиции атазанавира (примерно на 75 % снижение AUC, Cmax и Cmin). Повышение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира. Комбинация омепразола (20 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром 400 мг / ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев снижала экспозицию атазанавира примерно на 30 % по сравнению с экспозицией, наблюдавшейся при монотерапии схемой атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки.
Комбинация с омепразолом (40 мг 1 раз в сутки) приводила к снижению средних показателей AUC, Cmax и Cmin нелфинавира на 36–39 % и средних показателей AUC, Cmax и Cmin его фармакологически активного метаболита M8 на 75–92 %. Для саквинавира (в сочетании с ритонавиром) при совместном применении с омепразолом (40 мг 1 раз в сутки) сообщалось о повышении концентрации в плазме крови (на 80–100 %). Применение омепразола в дозе 20 мг 1 раз в сутки не изменяло экспозицию дарунавира (в комбинации с ритонавиром) и ампренавира (в комбинации с ритонавиром).
Применение эзомепразола в дозе 20 мг 1 раз в сутки не влияло на экспозицию ампренавира (в комбинации с ритонавиром или без него). Применение омепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки не изменяло экспозицию лопинавира (в комбинации с ритонавиром).
Вследствие сходства фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола одновременное применение эзомепразола и атазанавира не рекомендуется, а одновременное применение эзомепразола и нелфинавира противопоказано.
Лекарственные средства, метаболизируемые CYP2C19
Эзомепразол ингибирует CYP2C19, основной фермент метаболизма эзомепразола. В связи с этим при одновременном применении со средствами, метаболизируемыми CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др., концентрации этих средств в плазме крови могут возрастать, что может потребовать снижения их доз. Это следует особенно учитывать в случаях, когда эзомепразол назначается в режиме терапии «по требованию». Одновременное применение 30 мг эзомепразола приводит к снижению клиренса диазепама, метаболизируемого CYP2C19, на 45 %. Совместное применение 40 мг эзомепразола приводит к повышению концентраций фенитоина в плазме крови на 13 % у пациентов с эпилепсией. Рекомендуется контролировать концентрации фенитоина в плазме крови при начале или прекращении терапии эзомепразолом. Омепразол (в дозе 40 мг 1 раз в сутки) приводил к повышению концентраций вориконазола (субстрата CYP2C19) в плазме крови, при этом Cmax и AUC увеличивались на 15 и 41 % соответственно.
Клиническое исследование показало, что при применении 40 мг эзомепразола у пациентов, получающих варфарин, время свертывания оставалось в пределах нормы. Однако со времени выхода препарата на рынок на фоне комбинированной терапии отмечались отдельные клинически значимые случаи повышения МНО. Рекомендуется проводить мониторинг в начале и в конце совместного применения эзомепразола с варфарином или другими производными кумарина.
У здоровых добровольцев одновременное применение 40 мг эзомепразола приводит к увеличению площади под кривой «концентрация–время» (AUC) на 32 % и удлинению периода полувыведения (t1/2) на 31 % без значимого повышения максимальной концентрации цизаприда в плазме. Незначительное удлинение интервала QTc, наблюдавшееся после применения одного цизаприда, не усиливалось при совместном приеме цизаприда с эзомепразолом (см. раздел 4.4).
Эзомепразол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.
Краткосрочные исследования по оценке одновременного применения эзомепразола с напроксеном или рофекоксибом не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола
Эзомепразол метаболизируется с участием изоферментов CYP2C19 и CYP3A4. Одновременное применение эзомепразола с ингибитором CYP3A4 кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) приводит к двукратному увеличению площади под кривой (AUC) эзомепразола. Одновременное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может приводить к более чем двукратному увеличению экспозиции эзомепразола.
Вориконазол, ингибитор CYP2C19 и CYP3A4, приводил к увеличению AUC омепразола на 280 %.
Систематической коррекции дозы эзомепразола ни в одной из этих ситуаций не требуется. Однако коррекцию дозы следует рассмотреть у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, а также если показана длительная терапия.
4.6. Беременность и грудное вскармливание
Беременность
Клинические данные по применению эзомепразола у беременных недостаточны. Данные эпидемиологических исследований на большом числе беременностей при воздействии омепразола, являющегося рацемической смесью, не выявили тератогенного или фетотоксического действия. Исследования на животных с эзомепразолом не выявили прямого или косвенного тератогенного или фетотоксического эффекта. Исследования на животных с рацемической смесью не показали прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на течение беременности, роды или постнатальное развитие. ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА следует назначать с осторожностью во время беременности.
Грудное вскармливание
Выведение эзомепразола с грудным молоком не изучалось. Исследования у кормящих женщин отсутствуют. Следовательно, ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА не следует применять в период грудного вскармливания.
4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
О каком-либо влиянии не сообщалось.
4.8. Нежелательные реакции
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы или подозревались в ходе клинических исследований эзомепразола, а также в пострегистрационном периоде. Ни один из эффектов не был дозозависимым. Нежелательные реакции классифицированы по частоте:
Очень часто (≥1/10)
Часто (от ≥1/100 до <1/10)
Нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100)
Редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000)
Очень редко (<1/10 000)
Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко: лейкопения, тромбоцитопения
Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция / анафилактический шок
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: периферические отеки
Редко: гипонатриемия
Частота неизвестна: гипомагниемия (см. раздел 4.4); тяжелая гипомагниемия может ассоциироваться с гипокальциемией.
Нарушения психики
Нечасто: бессонница
Редко: возбуждение, спутанность сознания, депрессия
Очень редко: агрессия, галлюцинации
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль
Нечасто: головокружение, парестезия, сонливость
Редко: нарушения вкуса
Нарушения со стороны органа зрения
Редко: нечеткость зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: вертиго
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко: бронхоспазм
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота
Нечасто: сухость во рту
Редко: стоматит, желудочно-кишечный кандидоз
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: повышение активности печеночных ферментов
Редко: гепатит с желтухой или без нее
Очень редко: печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с предшествующей тяжелой печеночной недостаточностью
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: дерматит, зуд, сыпь, крапивница
Редко: алопеция, фотосенсибилизация
Очень редко: многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто: перелом шейки бедра, запястья или позвоночника (см. раздел 4.4)
Редко: артралгия, миалгия
Очень редко: мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень редко: интерстициальный нефрит
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Очень редко: гинекомастия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко: недомогание, гипергидроз
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного препарата. Медицинские работники сообщают о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) и сеть региональных центров фармаконадзора — сайт: www.ansm.santé.fr.
4.9. Передозировка
На сегодняшний день опыт преднамеренной передозировки крайне ограничен. Симптомы, описанные при приеме 280 мг, включают желудочно-кишечные симптомы и признаки утомляемости. Однократные дозы 80 мг эзомепразола переносились хорошо. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол в значительной степени связывается с белками плазмы и поэтому плохо диализируется. В случае передозировки терапия должна быть симптоматической и направленной на поддержание жизненно важных функций.
5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: ингибиторы протонной помпы, код АТХ: A02BC05.
Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает желудочную секрецию кислоты благодаря специфически направленному механизму действия. Он является специфическим ингибитором протонной помпы в париетальной клетке. Оба изомера омепразола, R и S, обладают аналогичной фармакодинамической активностью.
Место и механизм действия
Эзомепразол является слабым основанием. Он концентрируется и переходит в активную форму в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент H+K+-АТФазу (протонную помпу), как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты.
Антисекреторная активность
После перорального приема 20 и 40 мг эзомепразола антисекреторный эффект наступает в течение 1 часа. После повторного применения 20 мг эзомепразола 1 раз в сутки в течение 5 дней максимальная выработка кислоты после стимуляции пентагастрином снижается в среднем на 90 % на 5-й день через 6–7 часов после приема.
После 5 дней перорального приема 20 мг и 40 мг эзомепразола внутрижелудочный pH выше 4 поддерживался в среднем в течение соответственно 13 и 17 часов из 24 часов у пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Доля пациентов, у которых уровень pH составлял > 4 в течение не менее 8, 12 и 16 часов, составила соответственно 76 %, 54 % и 24 % при приеме 20 мг эзомепразола и 97 %, 92 % и 56 % при приеме 40 мг эзомепразола.
С использованием площади под кривой (AUC) в качестве параметра, отражающего концентрацию в плазме крови, была продемонстрирована взаимосвязь между ингибированием желудочной секреции кислоты и экспозицией.
Терапевтические эффекты антисекреторного действия
Заживление рефлюкс-эзофагита при применении эзомепразола в дозе 40 мг достигается приблизительно у 78 % пациентов через 4 недели терапии и у 93 % пациентов через 8 недель.
Одна неделя терапии эзомепразолом по 20 мг 2 раза в сутки в комбинации с соответствующими антибиотиками приводит к эрадикации H. pylori приблизительно у 90 % пациентов.
После недельного курса эрадикационной терапии продолжение монотерапии антисекреторным препаратом для заживления и устранения симптомов при неосложненной язве двенадцатиперстной кишки не требуется.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (versus плацебо) пациенты с эндоскопически подтвержденным язвенным кровотечением из желудка или двенадцатиперстной кишки (характеризуемым стадиями Forrest Ia, Ib, IIa или IIb у соответственно 9 %, 43 %, 38 % и 10 % пациентов) были рандомизированы для получения раствора эзомепразола для инфузий (n=375) или плацебо (n=389). После эндоскопического гемостаза пациенты получали либо 80 мг эзомепразола в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут с последующей непрерывной инфузией эзомепразола со скоростью 8 мг/ч в течение 72 часов, либо плацебо. После начального периода в 72 часа все пациенты получали по 40 мг эзомепразола per os в открытом режиме в течение 27 дней для снижения секреции кислоты. Частота возникновения повторного кровотечения в течение 3 дней составила 5,9 % в группе, получавшей эзомепразол, по сравнению с 10,3 % в группе плацебо. После 30 дней лечения частота развития повторного кровотечения в группе лечения эзомепразолом составила 7,7 % versus 13,6 % в группе плацебо.
Другие эффекты антисекреторного действия
Во время лечения антисекреторными средствами концентрация гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты желудочного сока.
Увеличение количества ECL-клеток, возможно связанное с повышением концентрации гастрина в сыворотке крови, наблюдалось у некоторых пациентов, получавших длительное лечение эзомепразолом.
При длительном лечении антисекреторными препаратами с несколько повышенной частотой отмечалось образование железистых кист желудка. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного подавления кислотной секреции: они доброкачественные и обратимые.
Снижение секреции соляной кислоты в желудке по любой причине, включая вызванное ИПП, приводит к увеличению количества бактерий желудка, в норме присутствующих в пищеварительном тракте. Лечение ИПП может незначительно повышать риск желудочно-кишечных инфекций, вызываемых такими бактериями, как Salmonella и Campylobacter.
В двух исследованиях versus ранитидин, использовавшийся в качестве активного препарата сравнения, была продемонстрирована более высокая эффективность эзомепразола в заживлении язв желудка у пациентов, получавших НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
В двух исследованиях versus плацебо, использовавшееся в качестве препарата сравнения, была продемонстрирована более высокая эффективность эзомепразола в профилактике язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получавших НПВП (возраст > 60 лет и/или язвенная болезнь в анамнезе), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
5.2. Фармакокинетические свойства
Всасывание и распределение
Эзомепразол неустойчив в кислой среде. Он принимается перорально в форме кишечнорастворимых гранул. In vivo превращение в R-изомер незначительно. Всасывание эзомепразола происходит быстро, максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1–2 часа после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64 % после однократного приема 40 мг и возрастает до 89 % после повторного приема 1 раз в сутки. Соответствующие показатели для 20 мг эзомепразола составляют 50 % и 68 % соответственно. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет около 0,22 л/кг. Связывание эзомепразола с белками плазмы составляет 97 %.
Прием пищи замедляет и снижает всасывание эзомепразола, хотя это не оказывает существенного влияния на антисекреторное действие эзомепразола.
Метаболизм и выведение
Эзомепразол полностью метаболизируется цитохромом P450 (CYP). Основная часть его метаболизма зависит от полиморфного фермента CYP2C19, отвечающего за образование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Оставшаяся часть зависит от другого специфического изофермента, CYP3A4, отвечающего за образование сульфона эзомепразола — основного плазменного метаболита.
Приведенные ниже параметры в основном отражают фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 или быстрыми метаболизаторами.
Общий плазменный клиренс составляет около 17 л/ч после однократной дозы и около 9 л/ч после повторного применения. Период полувыведения из плазмы составляет около 1,3 часа после повторного приема 1 раз в сутки. Фармакокинетика эзомепразола изучалась в дозах до 40 мг 2 раза в сутки. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивается при повторном приеме эзомепразола. Это увеличение является дозозависимым и приводит к непропорционально более высокому увеличению площади под кривой после повторного применения. Этот зависимый от времени и дозы эффект обусловлен снижением пресистемного метаболизма («первого прохождения») и системного клиренса, вероятно, вызванным ингибированием фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом. Эзомепразол полностью выводится из плазмы между приемами доз без тенденции к кумуляции при приеме 1 раз в сутки.
Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию кислоты в желудке. Около 80 % пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, а остальная часть обнаруживается в кале. Менее 1 % исходного вещества обнаруживается в моче в неизмененном виде.
Особые группы пациентов
Примерно от 2,9 до 1,5 % популяции имеют дефицит функционального фермента CYP2C19 и называются медленными метаболизаторами. У этих лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, катализируется главным образом CYP3A4. После повторного приема эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки средняя площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) примерно на 100 % выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрых метаболизаторов). Средняя пиковая концентрация в плазме повышается примерно на 60 %. Данные наблюдения не влияют на режим дозирования эзомепразола.
Метаболизм эзомепразола существенно не изменяется у лиц пожилого возраста (71–80 лет).
После приема однократной дозы 40 мг эзомепразола средняя площадь под кривой «концентрация–время» примерно на 30 % выше у женщин по сравнению с мужчинами. Каких-либо межполовых различий после повторного ежедневного приема эзомепразола не наблюдалось. Данные наблюдения не влияют на режим дозирования эзомепразола.
Пациенты с нарушением функции печени и почек
Метаболизм эзомепразола у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью может быть нарушен. Скорость метаболизма снижается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что приводит к двукратному увеличению площади под кривой «концентрация–время» эзомепразола. Следовательно, максимальная доза 20 мг не должна превышаться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Эзомепразол и его основные метаболиты не проявляют тенденции к кумуляции при приеме 1 раз в сутки.
Исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за выведение исходного вещества, метаболизм эзомепразола не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.
Применение в педиатрии
Подростки 12–18 лет:
После применения повторных доз эзомепразола 20 мг и 40 мг общая экспозиция (AUC) и время достижения максимальной концентрации в плазме (tmax) у детей в возрасте от 12 до 18 лет сходны с наблюдаемыми у взрослых для обеих доз эзомепразола.
5.3. Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях токсичности при повторном введении, генотоксичности, репродуктивной токсичности, не выявили особой опасности для человека.
Исследования канцерогенности на крысах с использованием рацемической смеси продемонстрировали гиперплазию ECL-клеток желудка и карциноидные опухоли. У крыс эти изменения в желудке являются результатом длительной и выраженной гипергастринемии, вторичной по отношению к снижению желудочной секреции кислоты, и наблюдаются у этого вида животных при длительном лечении ингибиторами кислотной секреции.
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1. Перечень вспомогательных веществ
Гранулы:
Сахарные сферы (сахароза и кукурузный крахмал)
Повидон K30
Натрия лаурилсульфат
Поливиниловый спирт
Титана диоксид (E171)
Макрогол
Тальк (E553b)
Магния карбонат тяжелый
Полисорбат 80 (E433)
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (30%-ная дисперсия)
Оболочка капсулы:
Желатин (E441)
Титана диоксид (E171)
Железа оксид красный (E172).
6.2. Несовместимость
Не применимо.
6.3. Срок годности
Блистеры/флаконы из ПЭВП: 2 года.
Для флаконов из ПЭВП: после вскрытия флакона использовать препарат в течение 3 месяцев.
6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Блистеры ОПА/Ал/ПЭ+осушитель/Ал
Специальных температурных условий хранения не требуется.
Хранить в оригинальной наружной упаковке для защиты от влаги.
Блистеры ОПА/Ал/ПВХ/Ал
Хранить при температуре не выше 30°C.
Хранить в оригинальной наружной упаковке для защиты от влаги.
Флакон из ПЭВП
Специальных температурных условий хранения не требуется.
Хранить флакон плотно закрытым для защиты от влаги.
6.5. Характер и содержимое первичной упаковки
Блистеры, состоящие из холодноформованной пленки ОПА/Ал/ПЭ + осушитель и алюминиевой фольги: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 и 100 кишечнорастворимых капсул в пачке картонной.
Блистеры, состоящие из пленки ОПА/Ал/ПВХ/Ал: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 и 100 кишечнорастворимых капсул в пачке картонной.
Флакон из ПЭВП с полипропиленовой крышкой и осушителем: 98 кишечнорастворимых капсул и капсула с осушителем в пачке картонной. Не проглатывать капсулу с осушителем, находящуюся во флаконе.
В обращении могут находиться не все размеры упаковок.
6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении и обращении
Весь неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Введение через желудочный зонд
1. Открыть капсулу, высыпать гранулы в подходящий шприц и набрать в шприц около 25 мл воды и около 5 мл воздуха.
Для некоторых зондов может потребоваться объем 50 мл воды для диспергирования гранул во избежание закупорки зонда.
2. Немедленно встряхнуть шприц для диспергирования гранул в суспензию.
3. Держать шприц наконечником вверх и убедиться, что наконечник не забит дисперсией.
4. Присоединить зонд к шприцу, сохраняя описанное выше положение.
5. Встряхнуть шприц и затем перевернуть его наконечником вниз. Немедленно ввести 5–10 мл в зонд. Затем вернуть шприц в положение наконечником вверх и встряхнуть его (шприц необходимо удерживать наконечником вверх, чтобы предотвратить засорение наконечника).
6. Снова перевернуть шприц наконечником вниз и немедленно ввести еще 5–10 мл в зонд. Повторять эту операцию до полного опорожнения шприца.
7. Снова набрать в шприц 25 мл воды и 5 мл воздуха и повторить этап 5 при необходимости, чтобы в шприце не осталось осадка. Для некоторых зондов требуется объем 50 мл воды.
7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
TEVA SANTÉ
110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
499 469-3 или 34009 499 469 3 8: 14 капсул в блистерах (ОПА/Алюминий/ПЭ).
499 470-1 или 34009 499 470 1 0: 28 капсул в блистерах (ОПА/Алюминий/ПЭ).
579 127-1 или 34009 579 127 1 0: 50 капсул в блистерах (ОПА/Алюминий/ПЭ).
274 816-8 или 34009 274 816 8 0: 14 капсул в блистерах (ОПА/Алюминий/ПВХ/Алюминий).
274 817-4 или 34009 274 817 4 1: 28 капсул в блистерах (ОПА/Алюминий/ПВХ/Алюминий).
9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ/ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ (ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)
[заполняется держателем]
10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
[заполняется держателем]
11. ДОЗИМЕТРИЯ
Не применимо.
12. ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Не применимо.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
Список II (по рецепту).
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ESOMEPRAZOLE TEVA 40 mg, gélule gastro-résistante
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule gastro-résistante contient 40 mg d’ésoméprazole (sous la forme d’ésoméprazole magnésium dihydraté).
Excipient: 56,93 à 65,11 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule gastro-résistante.
Le corps et la tête sont de couleur rose; les gélules contiennent des granules blancs à blanchâtres.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
ESOMEPRAZOLE TEVA 40 mg, gélule gastro-résistante est indiqué dans:
Reflux gastro-œsophagien (RGO)
· traitement de l’œsophagite érosive par reflux
Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de la récidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal
Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison
4.2. Posologie et mode d’administration
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau. Les gélules ne doivent pas être mâchées ni croquées.
Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules doivent être ouvertes et les granules doivent être dispersés dans un demi-verre d’eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l’enrobage entérique peut être dissout. Boire la solution aqueuse contenant les granules immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre en le remplissant à moitié et le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.
Pour les patients ne pouvant pas avaler, les gélules peuvent être ouvertes et les granules dispersés dans de l’eau non gazeuse et administrés par sonde gastrique. Il est important de s’assurer préalablement et minutieusement que la seringue et la sonde choisies sont appropriées (voir rubrique 6.6).
Adultes et adolescents à partir de 12 ans
Reflux gastro-œsophagien (RGO)
· traitement de l’œsophagite érosive par reflux
40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.
Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l’œsophagite n’est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.
Adultes
· Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de la récidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal
40 mg une fois par jour pendant 4 semaines après prévention par voie intraveineuse de la récidive hémorragique des ulcères gastro-duodénaux.
Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison
La dose initiale recommandée est de 40 mg d’ESOMEPRAZOLE TEVA deux fois par jour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mg d’ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en deux prises.
Enfants de moins de 12 ans
ESOMEPRAZOLE TEVA ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans en l’absence de données disponibles.
Insuffisants rénaux
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale. En raison de l’expérience limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, l’utilisation d’ESOMEPRAZOLE TEVA devra être prudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisants hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE TEVA chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.
Ne pas avaler la capsule de déshydratant contenue dans le flacon.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité connue à l’ésoméprazole, aux dérivés benzimidazolés ou à l’un des excipients.
L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tels que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être exclue car ESOMEPRAZOLE TEVA peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.
Les patients recevant un traitement d’entretien (et ceux, plus particulièrement, traités pendant plus d’un an) doivent être suivis régulièrement.
Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leur symptomatologie. En cas de prescription d’un traitement d’ésoméprazole à la demande, l’impact sur les interactions avec d’autres médicaments doit être pris en considération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques de l’ésoméprazole (voir rubrique 4.5).
En cas de prescription de l’ésoméprazole pour une éradication de Helicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous les composants du traitement d’éradication doivent être prises en considération. La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc les contre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent être prises en compte lorsqu’un traitement d’éradication est pris concomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.
Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d’infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).
L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée inévitable, une surveillance clinique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; une dose maximale de 20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.
L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l’oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.
Interférence avec les tests de laboratoire
Une augmentation du niveau de la CgA peut interférer lors des tests réalisés pour des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement avec l’ésoméprazole doit être momentanément arrêté pendant au moins cinq jours avant les mesures de la CgA.
L’ésoméprazole, comme tous les autres anti-sécrétoires gastriques, peut réduire l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison de l’hypo- ou achlorhydrie. En cas de traitement au long cours, ce phénomène doit être pris en considération chez les patients présentant des réserves réduites ou des facteurs de risque d’une réduction de l’absorption de la vitamine B12.
Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier ceux utilisés à doses élevées et sur de longues périodes (>1 an), peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, principalement chez les personnes âgées ou en présence d’autres facteurs de risque connus. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Une partie de cette augmentation peut être due à d’autres facteurs de risque.
Les patients ayant un risque d’ostéoporose doivent recevoir des soins en accord avec les recommandations de bonnes pratiques cliniques en vigueur et doivent avoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.
Hypomagnésémie
Des cas d’hypomagnésémie sévères ont été rapportés chez des patients traités par des IPPs tels que l’ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendant un an. Des manifestations graves d’hypomagnésémie telles que de la fatigue, de la tétanie, du delirium tremens, des convulsions, des vertiges, des arythmies ventriculaires peuvent se produire mais peuvent débuter de manière insidieuse et être négligées. Chez la plupart des patients affectés, l’hypomagnésémie régresse après un apport en magnésium et l’arrêt de l’IPP.
Pour les patients devant être sous traitement prolongé ou qui prennent des IPPs avec de la digoxine ou des médicaments pouvant causer de l’hypomagnésémie (tels que les diurétiques), les professionnels de santé doivent envisager de mesurer les taux en magnésium avant de débuter le traitement par IPP et de le faire périodiquement pendant le traitement.
Informations particulières sur certains composants
ESOMEPRAZOLE TEVA contient du saccharose. Chez les rares patients présentant une galactosémie congénitale, une malabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase, le traitement par ce médicament est contre-indiqué.
4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets de l’ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments
Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH
L’inhibition de l’acide gastrique au cours du traitement avec l’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenter l’absorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.
Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastrique, l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole, l’itraconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorption de médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement par ésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). La toxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attention particulière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit donc être renforcée.
Des interactions entre l’oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L’importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L’augmentation du pH gastrique observée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l’absorption des inhibiteurs de protéases. Il existe d’autres mécanismes d’interactions qui se font via l’inhibition du CYP 2C19. Pour l’atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sont associés à l’oméprazole; l’administration concomitante d’oméprazole et de ces médicaments n’est donc pas recommandée. L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle de l’exposition à l’atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’effet de l’oméprazole sur l’exposition à l’atazanavir. L’association d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30 % l’exposition à l’atazanavir en comparaison à l’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul.
L’association d’oméprazole (40 mg une fois par jour) a diminué de 36-39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75-92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8. Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique (80-100 %) a été rapportée en association avec l’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l’amprenavir (associé au ritonavir).
Un traitement avec l’ésoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition à l’amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement par l’oméprazole 40 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au lopinavir (associé au ritonavir).
Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, une administration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée, et une administration concomitante d’ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée.
Médicaments métabolisés par le CYP2C19
L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation de l’ésoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande. Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19. L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l’arrêt du traitement avec l’ésoméprazole. L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat du CYP2C19), avec Cmax et ASCτ augmentés respectivement de 15 et 41 %.
Un essai clinique a montré que lors de l’administration de 40 mg d’ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur le marché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant de l’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.
Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l’espace QTc observée après administration du cisapride seul n’est pas majorée lors de l’administration concomitante du cisapride avec l’ésoméprazole (voir rubrique 4.4).
L’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.
Des études à court terme évaluant l’administration concomitante d’ésoméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n’ont pas montré d’interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ésoméprazole
L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L’administration concomitante d’ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour), conduit à un doublement de l’aire sous la courbe (ASC) de l’ésoméprazole. L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de plus du double de l’exposition à l’ésoméprazole.
Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4, a entraîné une augmentation de l’ASCτ de l’oméprazole de 280 %.
Un ajustement systématique de la dose de l’ésoméprazole n’est pas nécessaire dans l’une ou l’autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données cliniques lors de grossesses exposées à l’ésoméprazole sont insuffisantes. Les données issues d’études épidémiologiques sur un nombre élevé de grossesses exposées à l’oméprazole, mélange racémique, n’ont révélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chez l’animal avec l’ésoméprazole n’ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif ou fœtotoxique. Les études chez l’animal avec le mélange racémique n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l’accouchement ou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE TEVA doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.
Allaitement
L’excrétion dans le lait maternel de l’ésoméprazole n’est pas connue. Il n’y a pas d’étude chez la femme allaitante. En conséquence, ESOMEPRAZOLE TEVA ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet n’a été signalé.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l’ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence:
· Très fréquent (≥ 1/10)
· Fréquent (≥ 1/100 à <1/10)
· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100)
· Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)
· Très rare (<1/10 000)
· Non connu (ne peut pas être déterminé d’après les données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique
· Rare: leucopénie, thrombocytopénie
· Très rare: agranulocytose, pancytopénie
Affections du système immunitaire
· Rare: réactions d’hypersensibilité telles que fièvre, angio-œdème, réaction/choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
· Peu fréquent: œdème périphérique
· Rare: hyponatrémie
· Fréquence Indéterminée : hypomagnésémie (voir rubrique 4.4), hypomagnésémie sévère peut être associée à une hypocalcémie.
Affections psychiatriques
· Peu fréquent: insomnie
· Rare: agitation, confusion, dépression
· Très rare: agressivité, hallucinations
Affections du système nerveux
· Fréquent: céphalées
· Peu fréquent: étourdissements, paresthésie, somnolence
· Rare: troubles du goût
Affections oculaires
· Rare: vision trouble
Affections de l’oreille et du labyrinthe
· Peu fréquent: vertiges
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
· Rare: bronchospasme
Affections gastro-intestinales
· Fréquent: douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence, nausées/vomissements
· Peu fréquent: sécheresse buccale
· Rare: stomatite, candidose gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires
· Peu fréquent: augmentation des enzymes hépatiques
· Rare: hépatite avec ou sans ictère
· Très rare: insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère préexistante
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
· Peu fréquent: dermatite, prurit, rash, urticaire
· Rare: alopécie, photosensibilisation
· Très rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell
Affections musculo-squelettiques et systémiques
· Peu fréquent : fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale (voir rubrique 4.4)
· Rare: arthralgie, myalgie
· Très rare: faiblesse musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
· Très rare: néphrite interstitielle
Affections des fonctions reproductives et du sein
· Très rare: gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
· Rare: malaise, augmentation de la sudation
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
A ce jour, l’expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d’une prise de 280 mg sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de 80 mg d’ésoméprazole ont été bien tolérées. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu. L’ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n’est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de la pompe à protons, Code ATC: A02BC05.
L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.
Site et mécanisme d’action
L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K+-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.
Activité anti-sécrétoire
Après une prise orale de 20 et 40 mg d’ésoméprazole, l’apparition de l’effet anti-sécrétoire survient dans un délai d’une heure. Après administrations répétées de 20 mg d’ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heures après la prise.
Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est > 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d’ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d’ésoméprazole.
En utilisant l’aire sous la courbe (ASC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétion gastrique acide et l’exposition a été démontrée.
Effets thérapeutiques de l’action anti-sécrétoire
La cicatrisation de l’œsophagite par reflux avec l’ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez 93 % des patients après 8 semaines.
Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés aboutit à une éradication d’H. pylori chez environ 90 % des patients.
Après un traitement d’éradication d’une semaine, il n’est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d’ulcère duodénal non compliqué.
Dans d’une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, des patients présentant une hémorragie ulcéreuse gastroduodénale confirmée par endoscopie (caractérisée Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9 %, 43 %, 38 % et 10 % des patients) ont été randomisés pour recevoir une solution d’ésoméprazole pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Après hémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d’ésoméprazole en perfusion intraveineuse de 30 minutes suivie par une perfusion continue de 8 mg/h d’ésoméprazole pendant 72 heures, soit un placebo,. Après la période initiale de 72 heures, tous les patients recevaient 40 mg d’ésoméprazole per os en ouvert pendant 27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenue d’une récidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9 % dans le groupe traité par ésoméprazole, comparé à 10,3 % dans le groupe placebo. Après 30 jours de traitement, la survenue d’une récidive hémorragique dans le groupe traité par ésoméprazole était de 7,7 % versus 13,6 % dans le groupe placebo.
Autres effets de l’action anti-sécrétoire
Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration de gastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide.
Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée chez certains patients traités au long cours avec l’ésoméprazole.
Lors d’un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d’une inhibition prononcée de la sécrétion acide: elles sont bénignes et apparaissent réversibles.
La diminution de la sécrétion acide gastrique, quelle qu’en soit la cause, notamment celle induite par les IPP, augmente la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d’infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter.
Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, une meilleure efficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.
Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleure efficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans la prévention des ulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 ans et/ou antécédents d’ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
L’ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s’administre par voie orale sous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère R est négligeable. L’absorption de l’ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % après administrations répétées d’une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d’ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre chez le sujet sain est d’environ 0,22 l/kg. La liaison de l’ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.
La prise d’aliments retarde et diminue l’absorption de l’ésoméprazole bien que cela n’ait pas d’influence significative sur l’effet anti-sécrétoire de l’ésoméprazole.
Métabolisme et élimination
L’ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l’enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l’ésoméprazole. La partie restante est dépendante d’une autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique.
Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle ou métaboliseurs rapides.
La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l/h après une dose unique et d’environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d’élimination est d’environ 1,3 heure après administrations répétées d’une prise par jour. La pharmacocinétique de l’ésoméprazole a été étudiée pour des doses allant jusqu’à 40 mg deux fois par jour. L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétées d’ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une augmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l’aire sous la courbe après administrations répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone. L’ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prise par jour.
Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d’une dose d’ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.
Populations spécifiques
Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l’ésoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d’une prise par jour de 40 mg d’ésoméprazole, la moyenne de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d’environ 60 %. Ces observations n’ont pas de conséquence sur la posologie de l’ésoméprazole.
Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).
Après administration d’une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole, la moyenne de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d’environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l’homme. Aucune différence entre les sexes n’a été observée après administrations répétées quotidiennes d’ésoméprazole. Ces observations n’ont pas de conséquence sur la posologie de l’ésoméprazole.
Insuffisants hépatiques et rénaux
Le métabolisme de l’ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l’ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. L’ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l’accumulation avec une seule prise par jour.
Aucune étude n’a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Comme le rein est responsable de l’élimination des métabolites de l’ésoméprazole mais pas de l’élimination de la molécule mère, le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale.
Usage pédiatrique
Adolescents 12 - 18 ans:
Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, l’exposition totale (ASC) et le temps d’atteinte des concentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux doses d’ésoméprazole.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études précliniques n’ont pas révélé de risque particulier chez l’homme, à partir des études classiques de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction.
Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d’une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Granulés:
Sphères de sucre (saccharose et amidon de maïs)
Povidone K30
Laurilsulfate de sodium
Poly(alcool vinylique)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc (E553b)
Carbonate de magnésium lourd
Polysorbate 80 (E433)
Copolymère d’acide méthacrylique-acrylate d’éthyle (1/1) (dispersion à 30 pour cent)
Enveloppe de la gélule:
Gélatine (E441)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
Plaquettes/flacons en PEHD: 2 ans.
Pour les flacons en PEHD: après ouverture du flacon, utiliser le médicament dans les 3 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Plaquettes OPA/Alu/PE+DES/Alu
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
Plaquettes OPA/Alu/PVC/Alu
Ne pas conserver à une température supérieure à 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
Flacon en PEHD
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes constituées d’un film en OPA/Alu/PE + DES formé à froid et d’un film d’aluminium : 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélules gastro-résistantes, dans une boîte.
Plaquettes constituées d’un film en OPA/Alu/PVC/Alu : 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélules gastro-résistantes, dans une boîte.
Flacon en PEHD avec bouchon en PP et déshydratant : 98 gélules gastro-résistantes et capsule de déshydratant, dans une boîte. Ne pas avaler la capsule de déshydratant contenue dans le flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux réglementations locales.
Administration par sonde gastrique
1. Ouvrir la gélule et verser les granules dans une seringue appropriée et remplir la seringue avec environ 25 ml d’eau et environ 5 ml d’air.
Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d’eau est nécessaire pour disperser les granules afin d’éviter l’obstruction de la sonde.
2. Remuer immédiatement la seringue pour disperser les granules dans la suspension.
3. Maintenir la seringue embout en l’air et vérifier que l’embout n’est pas obstrué par la dispersion.
4. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décrite ci-dessus.
5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecter immédiatement 5-10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue embout vers le haut et l’agiter (la seringue doit être maintenue position embout vers le haut afin d’empêcher l’obstruction de l’embout)
6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement à nouveau 5-10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu’à ce que la seringue soit vide.
7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d’eau et 5 ml d’air et répéter l’étape 5, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans la seringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d’eau est nécessaire.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA SANTE
110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 499 469-3 ou 34009 499 469 3 8 : 14 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE).
· 499 470-1 ou 34009 499 470 1 0 : 28 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE).
· 579 127-1 ou 34009 579 127 1 0 : 50 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE).
· 274 816-8 ou 34009 274 816 8 0 : 14 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 274 817-4 ou 34009 274 817 4 1 : 28 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II.