ESOMEPRAZOLE TEVA 20 mg (ésoméprazole), gélule gastro-résistante
| PZN | FR2748145 |
| EAN | 3400927481451 |
| Производитель | Teva Sante |
| Форма | Блистер |
| Ёмкость | 1x14 |
| Рецепт | требуется |
Аннотация
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ANSM — Дата обновления: 25/03/2014
1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА 20 мг, капсулы кишечнорастворимые
2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая кишечнорастворимая капсула содержит 20 мг эзомепразола (в форме эзомепразола магния дигидрата).
Вспомогательное вещество: сахароза: 28,46–32,56 мг.
Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Капсула кишечнорастворимая.
Корпус и крышечка бледно-розового цвета; капсулы содержат гранулы от белого до беловатого цвета.
4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1. Показания к применению
ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА 20 мг, капсулы кишечнорастворимые, показан при:
Гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)
лечении эрозивного рефлюкс-эзофагита
поддерживающем лечении и профилактике рецидивов после заживления рефлюкс-эзофагита при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
симптоматическом лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)
В комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori с целью:
заживления язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori, и
профилактики рецидивов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori
Пациентам, которым требуется длительная терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)
Заживление язв желудка, связанных с приемом НПВП.
Профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВП, у пациентов группы риска.
Лечение синдрома Золлингера — Эллисона
4.2. Режим дозирования и способ применения
Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы нельзя разжевывать или раскусывать.
Для пациентов с затрудненным глотанием капсулы можно открыть и диспергировать гранулы в половине стакана негазированной воды. Другие жидкости использовать нельзя, так как кишечнорастворимая оболочка может раствориться. Водную суспензию с гранулами следует выпить немедленно или в течение 30 минут. Ополоснуть стакан, наполнив его наполовину водой, и выпить ее. Гранулы нельзя разжевывать или раскусывать.
Для пациентов, которые не могут глотать, капсулы можно вскрыть, диспергировать гранулы в негазированной воде и ввести через желудочный зонд. Важно предварительно тщательно убедиться в том, что выбранные шприц и зонд подходят для этой цели (см. раздел 6.6).
Взрослые и подростки с 12 лет
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита
40 мг один раз в сутки в течение 4 недель.
Дополнительный 4-недельный курс лечения рекомендуется пациентам, у которых эзофагит не зарубцевался или сохраняются симптомы.
поддерживающее лечение и профилактика рецидивов после заживления рефлюкс-эзофагита при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
20 мг один раз в сутки.
симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)
20 мг один раз в сутки у пациентов без эзофагита. Если симптомы сохраняются после 4 недель, необходимо провести дополнительное обследование. После купирования симптомов контроль рецидивов симптоматики обеспечивается приемом 20 мг один раз в сутки. У взрослых пациентов препарат можно принимать по 20 мг один раз в сутки «по требованию», в зависимости от необходимости. У пациентов, принимающих НПВП, с риском развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки прием препарата «по требованию» для последующего контроля симптомов не рекомендуется.
Взрослые
В комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori с целью:
заживления язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori, и
профилактики рецидивов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori.
20 мг препарата ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА в комбинации с 1 г амоксициллина и 500 мг кларитромицина, все препараты два раза в сутки в течение 7 дней.
Пациентам, которым требуется длительная терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)
Заживление язв желудка, связанных с приемом НПВП: обычная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет от 4 до 8 недель.
Профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВП, у пациентов группы риска: 20 мг один раз в сутки.
Лечение синдрома Золлингера — Эллисона
Рекомендуемая начальная доза препарата ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА составляет 40 мг два раза в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и продолжать лечение столько времени, сколько это клинически показано. На основе имеющихся клинических данных у большинства пациентов контроль достигается при дозах от 80 до 160 мг эзомепразола в сутки. При дозах выше 80 мг в сутки суточную дозу следует разделить на два приема.
Дети младше 12 лет
ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА не должен применяться у детей младше 12 лет в связи с отсутствием данных.
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекции дозы при почечной недостаточности не требуется. В связи с ограниченным опытом применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью препарат ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА следует применять с осторожностью (см. раздел 5.2).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Коррекции дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Не следует превышать максимальную дозу препарата ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА 20 мг у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел 5.2).
Пожилые пациенты
Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
Не глотать капсулу с осушителем, находящуюся во флаконе.
4.3. Противопоказания
Известная гиперчувствительность к эзомепразолу, замещенным бензимидазолам или любому из вспомогательных веществ.
Эзомепразол не должен применяться одновременно с нелфинавиром (см. раздел 4.5).
4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
При наличии любых тревожных симптомов (таких как значительная непреднамеренная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена), а также при подозрении или наличии язвы желудка необходимо исключить злокачественное новообразование, поскольку препарат ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА может маскировать симптомы и отсрочить установление диагноза.
Пациенты, получающие поддерживающую терапию (особенно те, кто лечится более 1 года), должны находиться под регулярным медицинским наблюдением.
Пациенты, принимающие терапию «по требованию», должны быть предупреждены о необходимости обращения к врачу при изменении характера симптомов. При назначении терапии эзомепразолом «по требованию» следует учитывать возможное взаимодействие с другими лекарственными препаратами вследствие колебаний концентраций эзомепразола в плазме крови (см. раздел 4.5).
При назначении эзомепразола для эрадикации Helicobacter pylori следует учитывать возможные лекарственные взаимодействия всех компонентов эрадикационной терапии. Кларитромицин является мощным ингибитором CYP3A4, поэтому противопоказания и взаимодействия кларитромицина должны приниматься во внимание при проведении эрадикационной терапии одновременно с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP3A4, такими как цизаприд.
Терапия ИПП может незначительно повышать риск желудочно-кишечных инфекций, вызванных такими возбудителями, как Salmonella и Campylobacter (см. раздел 5.1).
Одновременное применение эзомепразола с атазанавиром не рекомендуется (см. раздел 4.5). Если комбинация атазанавира с ингибитором протонной помпы признана неизбежной, рекомендуется тщательный клинический мониторинг в сочетании с повышением дозы атазанавира до 400 мг со 100 мг ритонавира; максимальная доза эзомепразола не должна превышать 20 мг.
Эзомепразол является ингибитором CYP2C19. В начале или в конце курса терапии эзомепразолом следует учитывать риск взаимодействий с лекарственными препаратами, метаболизирующимися CYP2C19. Наблюдалось взаимодействие между клопидогрелом и омепразолом (см. раздел 4.5). Клиническая значимость этого взаимодействия не определена. В качестве меры предосторожности одновременного применения эзомепразола и клопидогрела следует избегать.
Влияние на лабораторные тесты
Повышение уровня CgA может влиять на результаты обследований при нейроэндокринных опухолях. Чтобы избежать этого искажения, терапию эзомепразолом необходимо временно приостановить по крайней мере за пять дней до определения уровня CgA.
Эзомепразол, как и все препараты, снижающие секрецию кислоты в желудке, может уменьшать всасывание витамина B12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. При длительной терапии этот фактор следует учитывать у пациентов со сниженными запасами витамина B12 или факторами риска ухудшения его всасывания.
Ингибиторы протонной помпы, особенно при использовании в высоких дозах и в течение длительного времени (> 1 года), могут умеренно повышать риск перелома шейки бедра, костей запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых людей или при наличии других известных факторов риска. Наблюдательные исследования показывают, что ингибиторы протонной помпы могут увеличивать общий риск переломов на 10–40 %. Часть этого увеличения может быть обусловлена другими факторами риска.
Пациентам с риском развития остеопороза медицинская помощь должна оказываться в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, с обеспечением адекватного поступления витамина D и кальция.
Гипомагниемия
Случаи тяжелой гипомагниемии отмечались у пациентов, получавших терапию ИПП, такими как эзомепразол, не менее 3 месяцев, а в большинстве случаев — в течение 1 года. Могут возникать тяжелые проявления гипомагниемии, такие как утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение, желудочковые аритмии, которые могут начинаться незаметно и оставаться без должного внимания. У большинства затронутых пациентов гипомагниемия купируется после восполнения магния и отмены ИПП.
У пациентов, которым предстоит длительная терапия или которые принимают ИПП одновременно с дигоксином либо лекарственными средствами, способными вызывать гипомагниемию (такими как диуретики), медицинским специалистам следует рассмотреть возможность определения уровня магния перед началом терапии ИПП и периодически во время лечения.
Специальная информация о некоторых вспомогательных веществах
Препарат ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА содержит сахарозу. У редких пациентов с врожденной галактоземией, мальабсорбцией глюкозы или галактозы либо дефицитом сахаразы-изомальтазы терапия данным препаратом противопоказана.
4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств
Лекарственные средства, всасывание которых зависит от pH
Подавление кислотности желудочного сока при терапии эзомепразолом и другими ИПП может снижать или повышать всасывание лекарственных средств, если оно зависит от pH желудочного сока.
Как и при применении других препаратов, снижающих внутрижелудочную кислотность, всасывание некоторых лекарственных средств, таких как кетоконазол, итраконазол и эрлотиниб, может снижаться, тогда как всасывание таких средств, как дигоксин, может повышаться во время терапии эзомепразолом. Совместное применение омепразола (20 мг в сутки) и дигоксина у здоровых добровольцев приводило к увеличению биодоступности дигоксина на 10 % (до 30 % у двух из 10 участников). О токсичности дигоксина сообщалось редко. Тем не менее следует соблюдать осторожность при применении эзомепразола в высоких дозах у пожилых пациентов. Терапевтический мониторинг концентраций дигоксина должен быть усилен.
Сообщалось о взаимодействиях омепразола с некоторыми ингибиторами протеаз. Клиническая значимость и механизм этих взаимодействий известны не всегда. Повышение pH желудочного сока при терапии омепразолом может изменять всасывание ингибиторов протеаз. Существуют и другие механизмы взаимодействия, реализуемые через ингибирование CYP2C19. Для атазанавира и нелфинавира отмечалось снижение плазменных концентраций при их комбинации с омепразолом; поэтому одновременное применение омепразола и этих лекарственных средств не рекомендуется. Омепразол (40 мг один раз в сутки) при сочетанном приеме с атазанавиром 300 мг и ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев вызывал существенное снижение экспозиции атазанавира (примерно на 75 % по AUC, Cmax и Cmin). Повышение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало эффект омепразола на экспозицию атазанавира.
Комбинация омепразола (20 мг один раз в сутки) с атазанавиром 400 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев снижала экспозицию атазанавира примерно на 30 % по сравнению с экспозицией при монотерапии атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг один раз в сутки. Комбинация омепразола (40 мг один раз в сутки) снижала средние значения AUC, Cmax и Cmin нелфинавира на 36–39 % и на 75–92 % — средние значения AUC, Cmax и Cmin его фармакологически активного метаболита M8.
Для саквинавира (в комбинации с ритонавиром) отмечалось повышение плазменной концентрации (на 80–100 %) при комбинировании с омепразолом (40 мг один раз в сутки). Терапия омепразолом по 20 мг один раз в сутки не изменяла экспозицию дарунавира (в комбинации с ритонавиром) или ампренавира (в комбинации с ритонавиром).
Терапия эзомепразолом по 20 мг один раз в сутки не изменяла экспозицию ампренавира (в комбинации с ритонавиром или без него). Терапия омепразолом по 40 мг один раз в сутки не изменяла экспозицию лопинавира (в комбинации с ритонавиром).
В связи со сходством фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола сопутствующее применение эзомепразола и атазанавира не рекомендуется, а одновременное применение эзомепразола и нелфинавира противопоказано.
Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19
Эзомепразол ингибирует CYP2C19 — основной фермент, метаболизирующий эзомепразол. В связи с этим при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др., концентрации этих средств в плазме крови могут возрастать, и может потребоваться снижение их доз. Это обстоятельство следует учитывать в особенности тогда, когда эзомепразол назначается в режиме «по требованию». Одновременный прием 30 мг эзомепразола приводит к снижению клиренса диазепама, метаболизирующегося CYP2C19, на 45 %. Одновременный прием 40 мг эзомепразола приводит к повышению плазменных концентраций фенитоина на 13 % у пациентов с эпилепсией. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови в начале и по окончании лечения эзомепразолом. Омепразол (в дозе 40 мг один раз в сутки) приводил к увеличению плазменных концентраций вориконазола (субстрата CYP2C19) с повышением Cmax и AUC на 15 % и 41 % соответственно.
Клиническое исследование показало, что при применении 40 мг эзомепразола у пациентов, получающих варфарин, время свертывания крови оставалось в пределах нормальных значений. Однако в пострегистрационном периоде сообщалось о нескольких случаях клинически значимого повышения МНО при комбинированной терапии. Рекомендуется мониторинг в начале и в конце совместной терапии эзомепразолом с варфарином или другими производными кумарина.
У здоровых добровольцев одновременный прием 40 мг эзомепразола приводит к увеличению площади под кривой «концентрация — время» (AUC) на 32 % и удлинению периода полувыведения (t1/2) на 31 % без значимого изменения максимальной концентрации цизаприда в плазме крови. Незначительное удлинение интервала QTc, наблюдавшееся при приеме цизаприда отдельно, не усиливалось при совместном приеме цизаприда с эзомепразолом (см. раздел 4.4).
Эзомепразол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.
Краткосрочные исследования оценки сопутствующего применения эзомепразола с напроксеном или рофекоксибом не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.
Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику эзомепразола
Эзомепразол метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4. Одновременное применение эзомепразола с ингибитором CYP3A4 кларитромицином (500 мг два раза в сутки) приводит к удвоению площади под кривой концентрации (AUC) эзомепразола. Одновременное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может приводить к увеличению экспозиции эзомепразола более чем в два раза.
Вориконазол, ингибитор CYP2C19 и CYP3A4, вызывал увеличение AUC омепразола на 280 %.
Рутинная коррекция дозы эзомепразола не требуется ни в одной из этих ситуаций. Однако коррекцию дозы следует рассмотреть у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и в случаях, когда показано длительное лечение.
4.6. Беременность и грудное вскармливание
Беременность
Клинических данных по применению эзомепразола во время беременности недостаточно. Данные эпидемиологических исследований большого числа беременностей при воздействии омепразола (рацемической смеси) не выявили тератогенного или фетотоксического действия. Исследования на животных с эзомепразолом не показали прямого или косвенного тератогенного либо фетотоксического эффекта. Исследования на животных с рацемической смесью не показали вредного прямого или косвенного воздействия на течение беременности, роды или постнатальное развитие. ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА следует назначать во время беременности с осторожностью.
Грудное вскармливание
Выведение эзомепразола в грудное молоко неизвестно. Исследований у кормящих женщин не проводилось. В связи с этим препарат ЭЗОМЕПРАЗОЛ ТЕВА не должен применяться в период грудного вскармливания.
4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
О каком-либо влиянии не сообщалось.
4.8. Нежелательные реакции
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы или подозревались в ходе клинических исследований эзомепразола, а также в пострегистрационном периоде. Ни одна из реакций не была дозозависимой. Нежелательные реакции классифицированы по частоте возникновения:
Очень часто ( 1/10)
Часто (от 1/100 до < 1/10)
Нечасто (от 1/1 000 до < 1/100)
Редко (от 1/10 000 до < 1/1 000)
Очень редко (< 1/10 000)
Частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко: лейкопения, тромбоцитопения.
Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция / анафилактический шок.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: периферические отеки.
Редко: гипонатриемия.
Частота неизвестна: гипомагниемия (см. раздел 4.4); тяжелая гипомагниемия может быть связана с гипокальциемией.
Нарушения психики
Нечасто: бессонница.
Редко: возбуждение, спутанность сознания, депрессия.
Очень редко: агрессивность, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Нечасто: головокружение, парестезия, сонливость.
Редко: нарушения вкуса.
Нарушения со стороны органа зрения
Редко: нечеткость зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: вертиго.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко: бронхоспазм.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота.
Нечасто: сухость во рту.
Редко: стоматит, желудочно-кишечный кандидоз.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: повышение активности печеночных ферментов.
Редко: гепатит с желтухой или без нее.
Очень редко: печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с предшествующей тяжелой печеночной недостаточностью.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: дерматит, зуд, сыпь, крапивница.
Редко: алопеция, фотосенсибилизация.
Очень редко: многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто: перелом шейки бедра, костей запястья или позвоночника (см. раздел 4.4)
Редко: артралгия, миалгия.
Очень редко: мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень редко: интерстициальный нефрит.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Очень редко: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко: недомогание, гипергидроз.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения «польза/риск» лекарственного препарата. Медицинские работники сообщают о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) и сеть региональных центров фармаконадзора — сайт: www.ansm.santé.fr.
4.9. Передозировка
К настоящему времени опыт преднамеренной передозировки крайне ограничен. Симптомы, описанные при приеме 280 мг, включают желудочно-кишечные симптомы и признаки утомляемости. Однократные дозы 80 мг эзомепразола переносились хорошо. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол в значительной степени связывается с белками плазмы и поэтому плохо диализируется. В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим и направленным на поддержание жизненно важных функций.
5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: ингибиторы протонной помпы, код АТХ: A02BC05.
Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию кислоты в желудке посредством специфически направленного механизма действия. Он является специфическим ингибитором протонной помпы в париетальной клетке. Оба изомера (R и S) омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.
Локализация и механизм действия
Эзомепразол является слабым основанием. Он концентрируется и переходит в активную форму в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент H+K+-АТФазу (протонную помпу), базальную секрецию кислоты и стимулированную секрецию кислоты.
Антисекреторная активность
После приема внутрь 20 и 40 мг эзомепразола развитие антисекреторного эффекта наступает в течение 1 часа. После повторного приема 20 мг эзомепразола один раз в сутки в течение 5 дней максимальная кислотопродукция после стимуляции пентагастрином снижается в среднем на 90 % на 5-й день, через 6–7 часов после приема.
После 5 дней перорального приема 20 мг и 40 мг эзомепразола внутрижелудочный pH выше 4 поддерживался в среднем в течение 13 и 17 часов из 24 часов соответственно у пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Доля пациентов, у которых pH оставался > 4 не менее 8, 12 и 16 часов, составляла соответственно 76 %, 54 % и 24 % при приеме 20 мг эзомепразола и 97 %, 92 % и 56 % при приеме 40 мг эзомепразола.
При использовании площади под кривой (AUC) в качестве параметра, отражающего плазменную концентрацию, была продемонстрирована зависимость между ингибированием секреции желудочного сока и экспозицией.
Терапевтические эффекты антисекреторного действия
Заживление рефлюкс-эзофагита при применении эзомепразола 40 мг достигается примерно у 78 % пациентов после 4 недель лечения и у 93 % пациентов после 8 недель лечения.
Одна неделя лечения эзомепразолом по 20 мг два раза в сутки в комбинации с соответствующими антибиотиками приводит к эрадикации H. pylori примерно у 90 % пациентов.
После однонедельного курса эрадикационной терапии нет необходимости продолжать монотерапию антисекреторными средствами для достижения заживления и исчезновения симптомов при неосложненной язве двенадцатиперстной кишки.
Другие эффекты антисекреторного действия
Во время лечения антисекреторными препаратами концентрация гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты желудком.
Увеличение количества ECL-клеток, возможно связанное с повышением концентрации гастрина в сыворотке крови, наблюдалось у некоторых пациентов при длительной терапии эзомепразолом.
При длительной терапии антисекреторными средствами с несколько повышенной частотой отмечалось образование железистых кист желудка. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного подавления секреции кислоты: они доброкачественные и, по-видимому, обратимые.
Снижение секреции кислоты в желудке независимо от причины, в том числе вызванное ИПП, приводит к увеличению количества бактерий, в норме присутствующих в желудочно-кишечном тракте. Терапия ИПП может незначительно повышать риск желудочно-кишечных инфекций, вызванных такими микроорганизмами, как Salmonella и Campylobacter.
В двух исследованиях в сравнении с ранитидином в качестве активного препарата сравнения была продемонстрирована более высокая эффективность эзомепразола в заживлении язв желудка у пациентов, принимавших НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
В двух исследованиях в сравнении с плацебо в качестве контроля была показана более высокая эффективность эзомепразола в профилактике гастродуоденальных язв у пациентов, принимавших НПВП (возраст > 60 лет и/или язвенная болезнь в анамнезе), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
5.2. Фармакокинетические свойства
Всасывание и распределение
Эзомепразол неустойчив в кислой среде. Он принимается внутрь в форме кишечнорастворимых гранул. In vivo превращение в R-изомер незначительно. Всасывание эзомепразола происходит быстро, максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1–2 часа после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64 % после однократного приема 40 мг и возрастает до 89 % после повторного приема один раз в сутки. Соответствующие значения для 20 мг эзомепразола составляют 50 % и 68 % соответственно. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии у здоровых лиц составляет около 0,22 л/кг. Связывание эзомепразола с белками плазмы составляет 97 %.
Прием пищи замедляет и снижает всасывание эзомепразола, хотя это не оказывает существенного влияния на его антисекреторный эффект.
Метаболизм и выведение
Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP). Основная часть его метаболизма зависит от полиморфного изофермента CYP2C19, отвечающего за образование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Оставшаяся часть метаболизируется другим специфическим изоферментом — CYP3A4, отвечающим за образование сульфона эзомепразола, основного метаболита в плазме.
Приведенные ниже параметры в основном отражают фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP2C19, то есть «быстрых метаболизаторов».
Общий клиренс плазмы составляет около 17 л/ч после однократной дозы и около 9 л/ч после повторного применения. Период полувыведения из плазмы составляет около 1,3 часа после повторного приема один раз в сутки. Фармакокинетика эзомепразола изучалась в дозах до 40 мг два раза в сутки. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) увеличивается при повторном приеме эзомепразола. Это увеличение является дозозависимым и приводит к нелинейному, более выраженному, чем пропорционально дозе, увеличению площади под кривой после повторного применения.
Этот зависящий от времени и дозы эффект обусловлен снижением пресистемного метаболизма первого прохождения и системного клиренса, вероятно, вызванным ингибированием изофермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его метаболитом сульфоном. Эзомепразол полностью выводится из плазмы между приемами без тенденции к кумуляции при применении один раз в сутки.
Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию кислоты в желудке. Около 80 % пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть обнаруживается в кале. Менее 1 % исходного вещества выводится почками в неизмененном виде.
Особые группы пациентов
Примерно у 2,9–1,5 % популяции отсутствует функциональный изофермент CYP2C19; таких людей называют «медленными метаболизаторами». У таких лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, катализируется преимущественно изоферментом CYP3A4. После повторного приема эзомепразола по 40 мг один раз в сутки средняя площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) примерно на 100 % выше у «медленных метаболизаторов», чем у лиц с функциональным изоферментом CYP2C19 («быстрых метаболизаторов»). Средняя максимальная концентрация в плазме возрастает примерно на 60 %. Эти наблюдения не влияют на дозирование эзомепразола.
Метаболизм эзомепразола существенно не изменяется у пожилых лиц (71–80 лет).
После однократного приема дозы 40 мг эзомепразола средняя площадь под кривой «концентрация — время» примерно на 30 % выше у женщин по сравнению с мужчинами. Каких-либо межполовых различий не наблюдалось при повторном ежедневном приеме эзомепразола. Эти особенности не влияют на режим дозирования эзомепразола.
Пациенты с нарушением функции печени и почек
Метаболизм эзомепразола у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью может нарушаться. Скорость метаболизма снижена у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что приводит к удвоению площади под кривой концентраций эзомепразола в плазме. Следовательно, максимальная доза 20 мг не должна превышаться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Эзомепразол и его основные метаболиты не проявляют тенденции к кумуляции при однократном приеме в сутки.
Исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за выведение исходного вещества, метаболизм эзомепразола не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.
Применение в педиатрии
Подростки от 12 до 18 лет:
После повторного приема доз 20 мг и 40 мг эзомепразола общая экспозиция (AUC) и время достижения максимальной концентрации в плазме (tmax) у детей от 12 до 18 лет были аналогичны тем, которые наблюдались у взрослых при обеих дозах эзомепразола.
5.3. Доклинические данные по безопасности
В доклинических исследованиях не выявлено особой опасности для человека на основании стандартных исследований токсичности при многократном введении, генотоксичности и репродуктивной токсичности. Исследования канцерогенности на крысах с рацемической смесью показали гиперплазию ECL-клеток желудка и карциноидные опухоли. У крыс эти изменения в желудке являются следствием выраженной и длительной гипергастринемии, вторичной по отношению к снижению кислотопродукции желудка, и наблюдаются у этих животных при длительном применении ингибиторов секреции кислоты.
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1. Перечень вспомогательных веществ
Гранулы:
Сахарные сферы (сахароза и кукурузный крахмал)
Повидон K30
Натрия лаурилсульфат
Поли(виниловый спирт)
Титана диоксид (E171)
Макрогол
Тальк (E553b)
Магния карбонат тяжелый
Полисорбат 80 (E433)
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (30%-ная дисперсия).
Оболочка капсулы:
Желатин (E441)
Титана диоксид (E171)
Железа оксид красный (E172).
6.2. Несовместимость
Не применимо.
6.3. Срок годности
Блистеры/флаконы из ПЭВП: 2 года.
Для флаконов из ПЭВП: после вскрытия флакона использовать препарат в течение 3 месяцев.
6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Блистеры ОПА/Ал/ПЭ+осушитель/Ал
Специальных температурных условий хранения не требуется.
Хранить в оригинальной наружной упаковке для защиты от влаги.
Блистеры ОПА/Ал/ПВХ/Ал
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в оригинальной наружной упаковке для защиты от влаги.
Флакон из ПЭВП
Специальных температурных условий хранения не требуется.
Хранить флакон плотно закрытым для защиты от влаги.
6.5. Характер и содержимое первичной упаковки
Блистеры из пленки ОПА/Ал/ПЭ + осушитель холодного формования и алюминиевой фольги: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 и 100 кишечнорастворимых капсул в пачке.
Блистеры из пленки ОПА/Ал/ПВХ/Ал: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 и 100 кишечнорастворимых капсул в пачке.
Флакон из ПЭВП с крышкой из ПП и осушителем: 98 кишечнорастворимых капсул и капсула с осушителем в пачке. Не глотать капсулу с осушителем, находящуюся во флаконе.
В продаже могут присутствовать не все размеры упаковок.
6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного препарата и обращении с ним
Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Введение через желудочный зонд
1. Вскрыть капсулу и высыпать гранулы в подходящий шприц, наполнить шприц примерно 25 мл воды и примерно 5 мл воздуха.
Для некоторых зондов требуется объем 50 мл воды для диспергирования гранул во избежание закупорки зонда.
2. Немедленно встряхнуть шприц для равномерного распределения гранул в суспензии.
3. Удерживать шприц наконечником вверх и убедиться, что наконечник не забит взвесью.
4. Подсоединить зонд к шприцу, сохраняя описанное выше положение.
5. Встряхнуть шприц, затем повернуть его наконечником вниз. Немедленно ввести 5–10 мл в зонд.
Затем снова перевернуть шприц наконечником вверх и встряхнуть его (шприц необходимо удерживать наконечником вверх во избежание закупорки наконечника).
6. Перевернуть шприц наконечником вниз и немедленно ввести повторно 5–10 мл в зонд. Повторять эту процедуру до полного опорожнения шприца.
7. Наполнить шприц снова 25 мл воды и 5 мл воздуха и повторить шаг 5 при необходимости, чтобы не оставить остатков препарата в шприце. Для некоторых зондов требуется объем 50 мл воды.
7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
TEVA SANTÉ
110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
499 466-4 или 34009 499 466 4 8 : 7 капсул в блистере (ОПА/Алюминий/ПЭ).
499 467-0 или 34009 499 467 0 9 : 14 капсул в блистерах (ОПА/Алюминий/ПЭ).
499 468-7 или 34009 499 468 7 7 : 28 капсул в блистерах (ОПА/Алюминий/ПЭ).
579 126-5 или 34009 579 126 5 9 : 50 капсул в блистерах (ОПА/Алюминий/ПЭ).
274 813-9 или 34009 274 813 9 0 : 7 капсул в блистере (ОПА/Алюминий/ПВХ/Алюминий).
274 814-5 или 34009 274 814 5 1 : 14 капсул в блистерах (ОПА/Алюминий/ПВХ/Алюминий).
274 815-1 или 34009 274 815 1 2 : 28 капсул в блистерах (ОПА/Алюминий/ПВХ/Алюминий).
9. ДАТА ПЕРВОЙ РЕГИСТРАЦИИ / ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ (ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)
[Заполняется держателем]
10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
[Заполняется держателем]
11. ДОЗИМЕТРИЯ
Не применимо.
12. ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Не применимо.
УСЛОВИЯ НАЗНАЧЕНИЯ И ОТПУСКА
Список II (по рецепту).
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ESOMEPRAZOLE TEVA 20 mg, gélule gastro-résistante
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule gastro-résistante contient 20 mg d’ésoméprazole (sous la forme d’ésoméprazole magnésium dihydraté).
Excipient: saccharose: 28,46 - 32,56 mg.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule gastro-résistante.
Le corps et la tête sont de couleur rose pâle; les gélules contiennent des granules blancs à blanchâtres.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
ESOMEPRAZOLE TEVA 20 mg, gélule gastro-résistante est indiqué dans:
Reflux gastro-œsophagien (RGO)
· traitement de l’œsophagite érosive par reflux
· traitement d’entretien et prévention des récidives après cicatrisation d’une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.
· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)
En association à une antibiothérapie appropriée, éradication de Helicobacter pylori pour
· cicatrisation de l’ulcère duodénal en cas d’infection par Helicobacter pylori et
· prévention de la récidive de l’ulcère gastro-duodénal en cas d’infection par Helicobacter pylori
Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi
· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d’AINS.
· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d’AINS, chez les patients à risque.
Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison
4.2. Posologie et mode d’administration
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau. Les gélules ne doivent pas être mâchées ni croquées.
Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules doivent être ouvertes et les granules doivent être dispersés dans un demi-verre d’eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l’enrobage entérique peut être dissout. Boire la solution aqueuse contenant les granules immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre en le remplissant à moitié et le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.
Pour les patients ne pouvant pas avaler, les gélules peuvent être ouvertes et les granules dispersés dans de l’eau non gazeuse et administrés par sonde gastrique. Il est important de s’assurer préalablement et minutieusement que la seringue et la sonde choisies sont appropriées (voir rubrique 6.6).
Adultes et adolescents à partir de 12 ans
Reflux gastro-œsophagien (RGO)
· traitement de l’œsophagite érosive par reflux
40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.
Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l’œsophagite n’est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.
· traitement d’entretien et prévention des récidives après cicatrisation d’une œsophagite par reflux gastro-œsophagien
20 mg une fois par jour.
· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)
20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si les symptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doivent être pratiqués. Après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jour permet d’assurer le contrôle des récidives symptomatiques. Chez l’adulte, 20 mg peut être administré une fois par jour à la demande, en fonction des besoins. Chez les patients traités par un AINS, susceptibles de développer un ulcère gastro-duodénal, l’administration à la demande n’est pas recommandée pour le contrôle ultérieur des symptômes.
Adultes
En association à une antibiothérapie appropriée, éradication de Helicobacter pylori pour
· cicatrisation de l’ulcère duodénal en cas d’infection par Helicobacter pylori et
· prévention de la récidive de l’ulcère gastro-duodénal en cas d’infection par Helicobacter pylori.
20 mg d’ESOMEPRAZOLE TEVA associé à 1 g d’amoxicilline et à 500 mg de clarithromycine, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.
Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi
Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d’AINS: la posologie usuelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement est de 4 à 8 semaines.
Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d’AINS, chez les patients à risque: 20 mg une fois par jour.
Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison
La dose initiale recommandée est de 40 mg d’ESOMEPRAZOLE TEVA deux fois par jour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mg d’ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en deux prises.
Enfants de moins de 12 ans
ESOMEPRAZOLE TEVA ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans en l’absence de données disponibles.
Insuffisants rénaux
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale. En raison de l’expérience limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, l’utilisation d’ESOMEPRAZOLE TEVA devra être prudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisants hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE TEVA chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.
Ne pas avaler la capsule de déshydratant contenue dans le flacon.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité connue à l’ésoméprazole, aux dérivés benzimidazolés ou à l’un des excipients.
L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tels que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être exclue car ESOMEPRAZOLE TEVA peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.
Les patients recevant un traitement d’entretien (et ceux, plus particulièrement, traités pendant plus d’un an) doivent être suivis régulièrement.
Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leur symptomatologie. En cas de prescription d’un traitement d’ésoméprazole à la demande, l’impact sur les interactions avec d’autres médicaments doit être pris en considération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques de l’ésoméprazole (voir rubrique 4.5).
En cas de prescription de l’ésoméprazole pour une éradication de Helicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous les composants du traitement d’éradication doivent être prises en considération. La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc les contre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent être prises en compte lorsqu’un traitement d’éradication est pris concomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.
Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d’infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).
L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée inévitable, une surveillance clinique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; une dose maximale de 20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.
L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l’oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.
Interférence avec les tests de laboratoire
Une augmentation du niveau de la CgA peut interférer lors des tests réalisés pour des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement avec l’ésoméprazole doit être momentanément arrêté pendant au moins cinq jours avant les mesures de la CgA.
L’ésoméprazole, comme tous les autres anti-sécrétoires gastriques, peut réduire l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison de l’hypo- ou achlorhydrie. En cas de traitement au long cours, ce phénomène doit être pris en considération chez les patients présentant des réserves réduites ou des facteurs de risque d’une réduction de l’absorption de la vitamine B12.
Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier ceux utilisés à doses élevées et sur de longues périodes (>1 an), peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, principalement chez les personnes âgées ou en présence d’autres facteurs de risque connus. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Une partie de cette augmentation peut être due à d’autres facteurs de risque.
Les patients ayant un risque d’ostéoporose doivent recevoir des soins en accord avec les recommandations de bonnes pratiques cliniques en vigueur et doivent avoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.
Hypomagnésémie
Des cas d’hypomagnésémie sévères ont été rapportés chez des patients traités par des IPPs tels que l’ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendant un an. Des manifestations graves d’hypomagnésémie telles que de la fatigue, de la tétanie, du delirium tremens, des convulsions, des vertiges, des arythmies ventriculaires peuvent se produire mais peuvent débuter de manière insidieuse et être négligées. Chez la plupart des patients affectés, l’hypomagnésémie régresse après un apport en magnésium et l’arrêt de l’IPP.
Pour les patients devant être sous traitement prolongé ou qui prennent des IPPs avec de la digoxine ou des médicaments pouvant causer de l’hypomagnésémie (tels que les diurétiques), les professionnels de santé doivent envisager de mesurer les taux en magnésium avant de débuter le traitement par IPP et de le faire périodiquement pendant le traitement.
Informations particulières sur certains composants
ESOMEPRAZOLE TEVA contient du saccharose. Chez les rares patients présentant une galactosémie congénitale, une malabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase, le traitement par ce médicament est contre-indiqué.
4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets de l’ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments
Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH
L’inhibition de l’acide gastrique au cours du traitement avec l’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenter l’absorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.
Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastrique, l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole, l’itraconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorption de médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement par ésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). La toxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attention particulière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit donc être renforcée.
Des interactions entre l’oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L’importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L’augmentation du pH gastrique observée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l’absorption des inhibiteurs de protéases. Il existe d’autres mécanismes d’interactions qui se font via l’inhibition du CYP 2C19. Pour l’atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sont associés à l’oméprazole; l’administration concomitante d’oméprazole et de ces médicaments n’est donc pas recommandée. L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle de l’exposition à l’atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’effet de l’oméprazole sur l’exposition à l’atazanavir.
L’association d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30 % l’exposition à l’atazanavir en comparaison à l’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul. L’association d’oméprazole (40 mg une fois par jour) a diminué de 36-39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75-92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8.
Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique (80-100 %) a été rapportée en association avec l’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l’amprenavir (associé au ritonavir).
Un traitement avec l’ésoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition à l’amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement par l’oméprazole 40 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au lopinavir (associé au ritonavir).
Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, une administration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée, et une administration concomitante d’ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée.
Médicaments métabolisés par le CYP2C19
L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation de l’ésoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande. Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19. L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l’arrêt du traitement avec l’ésoméprazole. L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat du CYP2C19), avec Cmax et ASCτ augmentés respectivement de 15 et 41 %.
Un essai clinique a montré que lors de l’administration de 40 mg d’ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur le marché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant de l’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.
Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l’espace QTc observée après administration du cisapride seul n’est pas majorée lors de l’administration concomitante du cisapride avec l’ésoméprazole (voir rubrique 4.4).
L’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.
Des études à court terme évaluant l’administration concomitante d’ésoméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n’ont pas montré d’interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ésoméprazole
L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L’administration concomitante d’ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour), conduit à un doublement de l’aire sous la courbe (ASC) de l’ésoméprazole. L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de plus du double de l’exposition à l’ésoméprazole.
Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4, a entraîné une augmentation de l’ASCτ de l’oméprazole de 280 %.
Un ajustement systématique de la dose de l’ésoméprazole n’est pas nécessaire dans l’une ou l’autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données cliniques lors de grossesses exposées à l’ésoméprazole sont insuffisantes. Les données issues d’études épidémiologiques sur un nombre élevé de grossesses exposées à l’oméprazole, mélange racémique, n’ont révélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chez l’animal avec l’ésoméprazole n’ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif ou fœtotoxique. Les études chez l’animal avec le mélange racémique n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l’accouchement ou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE TEVA doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.
Allaitement
L’excrétion dans le lait maternel de l’ésoméprazole n’est pas connue. Il n’y a pas d’étude chez la femme allaitante. En conséquence, ESOMEPRAZOLE TEVA ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet n’a été signalé.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l’ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence:
· Très fréquent (≥ 1/10)
· Fréquent (≥ 1/100 à <1/10)
· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100)
· Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)
· Très rare (<1/10 000)
· Non connu (ne peut pas être déterminé d’après les données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: leucopénie, thrombocytopénie.
Très rare: agranulocytose, pancytopénie.
Affections du système immunitaire
Rare: réactions d’hypersensibilité telles que fièvre, angio-œdème, réaction/choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent: œdème périphérique.
Rare: hyponatrémie.
Fréquence Indéterminée : hypomagnésémie (voir rubrique 4.4), hypomagnésémie sévère peut être associée à une hypocalcémie.
Affections psychiatriques
Peu fréquent: insomnie.
Rare: agitation, confusion, dépression.
Très rare: agressivité, hallucinations.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Peu fréquent: étourdissements, paresthésie, somnolence.
Rare: troubles du goût.
Affections oculaires
Rare: vision trouble.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent: vertiges.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence, nausées/vomissements.
Peu fréquent: sécheresse buccale.
Rare: stomatite, candidose gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent: augmentation des enzymes hépatiques.
Rare: hépatite avec ou sans ictère.
Très rare: insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère préexistante.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: dermatite, prurit, rash, urticaire.
Rare: alopécie, photosensibilisation.
Très rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale (voir rubrique 4.4)
Rare: arthralgie, myalgie.
Très rare: faiblesse musculaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare: néphrite interstitielle.
Affections des fonctions reproductives et du sein
Très rare: gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Rare: malaise, augmentation de la sudation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
A ce jour, l’expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d’une prise de 280 mg sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de 80 mg d’ésoméprazole ont été bien tolérées. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu. L’ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n’est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de la pompe à protons, Code ATC: A02BC05.
L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.
Site et mécanisme d’action
L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K+-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.
Activité anti-sécrétoire
Après une prise orale de 20 et 40 mg d’ésoméprazole, l’apparition de l’effet anti-sécrétoire survient dans un délai d’une heure. Après administrations répétées de 20 mg d’ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heures après la prise.
Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est > 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d’ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d’ésoméprazole.
En utilisant l’aire sous la courbe (ASC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétion gastrique acide et l’exposition a été démontrée.
Effets thérapeutiques de l’effet anti-sécrétoire
La cicatrisation de l’œsophagite par reflux avec l’ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.
Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés aboutit à une éradication d’H. pylori chez environ 90 % des patients.
Après un traitement d’éradication d’une semaine, il n’est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d’ulcère duodénal non compliqué.
Autres effets de l’action anti-sécrétoire
Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration de gastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide.
Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée chez certains patients traités au long cours avec l’ésoméprazole.
Lors d’un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d’une inhibition prononcée de la sécrétion acide: elles sont bénignes et apparaissent réversibles.
La diminution de la sécrétion acide gastrique, quelle qu’en soit la cause, notamment celle induite par les IPP, augmente la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d’infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter.
Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, une meilleure efficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.
Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleure efficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans la prévention des ulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 ans et/ou antécédents d’ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
L’ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s’administre par voie orale sous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère R est négligeable. L’absorption de l’ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % après administrations répétées d’une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d’ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre chez le sujet sain est d’environ 0,22 l/kg. La liaison de l’ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.
La prise d’aliments retarde et diminue l’absorption de l’ésoméprazole bien que cela n’ait pas d’influence significative sur l’effet anti-sécrétoire de l’ésoméprazole.
Métabolisme et élimination
L’ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l’enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l’ésoméprazole. La partie restante est dépendante d’une autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique.
Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle ou métaboliseurs rapides.
La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l/h après une dose unique et d’environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d’élimination est d’environ 1,3 heure après administrations répétées d’une prise par jour. La pharmacocinétique de l’ésoméprazole a été étudiée pour des doses allant jusqu’à 40 mg deux fois par jour. L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétées d’ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une augmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l’aire sous la courbe après administrations répétées.
Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone. L’ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prise par jour.
Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d’une dose d’ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.
Populations spécifiques
Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l’ésoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d’une prise par jour de 40 mg d’ésoméprazole, la moyenne de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d’environ 60 %. Ces observations n’ont pas de conséquence sur la posologie de l’ésoméprazole.
Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).
Après administration d’une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole, la moyenne de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d’environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l’homme. Aucune différence entre les sexes n’a été observée après administrations répétées quotidiennes d’ésoméprazole. Ces observations n’ont pas de conséquence sur la posologie de l’ésoméprazole.
Insuffisants hépatiques et rénaux
Le métabolisme de l’ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l’ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. L’ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l’accumulation avec une seule prise par jour.
Aucune étude n’a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Comme le rein est responsable de l’élimination des métabolites de l’ésoméprazole mais pas de l’élimination de la molécule mère, le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale.
Usage pédiatrique
Adolescents 12 - 18 ans:
Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, l’exposition totale (ASC) et le temps d’atteinte des concentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux doses d’ésoméprazole.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études précliniques n’ont pas révélé de risque particulier chez l’homme, à partir des études classiques de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction. Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d’une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Granules:
Sphères de sucre (saccharose et amidon de maïs)
Povidone K30
Laurilsulfate de sodium
Poly(alcool vinylique)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc (E553b)
Carbonate de magnésium lourd
Polysorbate 80 (E433)
Copolymère d’acide méthacrylique-acrylate d’éthyle (1/1) (dispersion à 30 pour cent).
Enveloppe de la gélule:
Gélatine (E441)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
Plaquettes/flacons en PEHD : 2 ans.
Pour les flacons en PEHD : après ouverture du flacon, utiliser le médicament dans les 3 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Plaquettes OPA/Alu/PE+DES/Alu
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
Plaquettes OPA/Alu/PVC/Alu
Ne pas conserver à une température supérieure à 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
Flacon en PEHD
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes constituées d’un film en OPA/Alu/PE + DES formé à froid et d’un film d’aluminium : 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélules gastro-résistantes, dans une boîte.
Plaquettes constituées d’un film en OPA/Alu/PVC/Alu : 7, 10, 14, 15, 28; 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélules gastro-résistantes, dans une boîte.
Flacon en PEHD avec bouchon en PP et déshydratant: 98 gélules gastro-résistantes et capsule de déshydratant, dans une boîte. Ne pas avaler la capsule de déshydratant contenue dans le flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux réglementations locales.
Administration par sonde gastrique
1. Ouvrir la gélule et verser les granules dans une seringue appropriée et remplir la seringue avec environ 25 ml d’eau et environ 5 ml d’air.
Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d’eau est nécessaire pour disperser les granules afin d’éviter l’obstruction de la sonde.
2. Remuer immédiatement la seringue pour disperser les granules dans la suspension.
3. Maintenir la seringue embout en l’air et vérifier que l’embout n’est pas obstrué par la dispersion.
4. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décrite ci-dessus.
5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecter immédiatement 5-10 ml dans la sonde.
Puis repositionner la seringue embout vers le haut et l’agiter (la seringue doit être maintenue position embout vers le haut afin d’empêcher l’obstruction de l’embout)
6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement à nouveau 5-10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu’à ce que la seringue soit vide.
7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d’eau et 5 ml d’air et répéter l’étape 5, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans la seringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d’eau est nécessaire.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA SANTE
110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 499 466-4 ou 34009 499 466 4 8 : 7 gélules sous plaquette (OPA/Aluminium/PE).
· 499 467-0 ou 34009 499 467 0 9 : 14 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE).
· 499 468-7 ou 34009 499 468 7 7 : 28 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE).
· 579 126-5 ou 34009 579 126 5 9 : 50 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE).
· 274 813-9 ou 34009 274 813 9 0 : 7 gélules sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 274 814-5 ou 34009 274 814 5 1 : 14 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 274 815-1 ou 34009 274 815 1 2 : 28 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II.