ESOMEPRAZOLE SANDOZ 40 mg (ésoméprazole), gélule gastro-résistante, 1x14 — PZN 04994598

Аннотация

На русском
Оригинал на немецком

КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ANSM — Дата обновления: 15/04/2016

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ЭЗОМЕПРАЗОЛ САНДОЗ 40 мг, капсулы кишечнорастворимые

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая кишечнорастворимая капсула содержит 40 мг эзомепразола (в форме эзомепразола магния дигидрата).

Вспомогательное вещество с известным действием: каждая кишечнорастворимая капсула содержит от 56,93 до 65,11 мг сахарозы.

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсула кишечнорастворимая.

Корпус и крышечка розового цвета; капсулы содержат гранулы от белого до беловатого цвета.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат ЭЗОМЕПРАЗОЛ САНДОЗ 40 мг, капсулы кишечнорастворимые, показан взрослым при следующих состояниях:

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита,

Продолжение терапии после внутривенной профилактики рецидивов кровотечения из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.

Лечение синдрома Золлингера-Эллисона

Дети и подростки

Препарат ЭЗОМЕПРАЗОЛ САНДОЗ, капсулы кишечнорастворимые, показан подросткам с возраста 12 лет при следующих состояниях:

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Взрослые

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита: 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель.

Дополнительный 4-недельный курс лечения рекомендуется пациентам, у которых не наступило заживление эзофагита или сохраняются симптомы.

Лечение синдрома Золлингера-Эллисона

Рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг ЭЗОМЕПРАЗОЛА 2 раза в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и продолжать лечение столько времени, сколько это клинически необходимо. На основании имеющихся клинических данных состояние большинства пациентов удается контролировать при дозах от 80 до 160 мг эзомепразола в сутки. При дозировках более 80 мг в сутки суточную дозу следует разделять на два приема.

40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель после внутривенной профилактики рецидивов кровотечения из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется. В связи с ограниченным опытом применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при лечении таких пациентов ЭЗОМЕПРАЗОЛОМ требуется соблюдать особую осторожность (см. раздел 5.2).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не следует превышать максимальную суточную дозу 20 мг ЭЗОМЕПРАЗОЛА (см. раздел 5.2).

Пожилые пациенты

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Дети и подростки

Подростки с возраста 12 лет

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита: 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель.

Дети младше 12 лет

ЭЗОМЕПРАЗОЛ не следует применять у детей младше 12 лет в связи с отсутствием данных.

Способ применения

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы нельзя разжевывать или раскусывать.

Пациентам с затруднениями при глотании капсулы можно вскрыть и диспергировать гранулы в половине стакана негазированной воды. Другие жидкости использовать нельзя, так как они могут растворить кишечнорастворимую оболочку. Водную взвесь, содержащую гранулы, следует выпить немедленно или в течение 30 минут. Ополоснуть стакан, наполнив его наполовину водой, и выпить ее. Гранулы нельзя разжевывать или раскусывать.

Для пациентов, которые не могут глотать, капсулы можно вскрыть, диспергировать гранулы в негазированной воде и ввести через желудочный зонд. Важно предварительно и тщательно убедиться в том, что выбранные шприц и зонд подходят для этой процедуры (см. раздел 6.6).

Не проглатывать капсулу с влагопоглотителем, находящуюся в упаковке.

4.3. Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу, производным бензимидазола или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Эзомепразол не должен применяться одновременно с нелфинавиром (см. раздел 4.5).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

При наличии любого тревожного симптома (такого как значительная непреднамеренная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, кровавая рвота или мелена), а также при подозрении на язву желудка или при ее наличии, необходимо исключить злокачественное новообразование, поскольку терапия препаратом ЭЗОМЕПРАЗОЛ может сглаживать симптомы и отсрочить установление диагноза.

Поддерживающая терапия

Пациенты, получающие поддерживающую терапию (и особенно те, кто лечится более 1 года), должны находиться под регулярным наблюдением.

Терапия по требованию

Пациенты, принимающие препарат по требованию, должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу при изменении характера симптомов.

Эрадикация Helicobacter pylori

При назначении эзомепразола для эрадикации Helicobacter pylori следует учитывать возможные лекарственные взаимодействия всех компонентов тройной эрадикационной терапии. Кларитромицин является мощным ингибитором CYP3A4, поэтому противопоказания и взаимодействия кларитромицина необходимо учитывать при одновременном проведении эрадикационной терапии с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP3A4, такими как цизаприд.

Желудочно-кишечные инфекции

Терапия ИПП может незначительно повышать риск желудочно-кишечных инфекций, вызываемых такими бактериями, как Salmonella и Campylobacter (см. раздел 5.1).

Всасывание витамина B12

Как и все препараты, снижающие секрецию соляной кислоты в желудке, эзомепразол может снижать всасывание витамина B12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать при длительной терапии у пациентов со сниженным запасом витамина B12 или факторами риска снижения его всасывания.

Гипомагниемия

Тяжелая гипомагниемия отмечалась у пациентов, получавших ИПП, такие как эзомепразол, в течение не менее 3 месяцев, а в большинстве случаев — в течение 1 года. Могут возникать серьезные проявления гипомагниемии, такие как утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение, желудочковые аритмии. Эти тяжелые проявления могут начинаться незаметно и оставаться нераспознанными. У большинства пациентов гипомагниемия купировалась после восполнения дефицита магния и отмены ИПП.

У пациентов, нуждающихся в длительной терапии, или при одновременном применении ИПП с дигоксином либо препаратами, способными вызывать гипомагниемию (например, диуретиками), медицинским работникам следует рассмотреть возможность определения концентрации магния в крови перед началом лечения ИПП и периодически во время курса терапии.

Риск переломов

Ингибиторы протонной помпы, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного периода (> 1 года), могут умеренно повышать риск перелома шейки бедра, костей запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых людей или при наличии других установленных факторов риска. Данные наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы протонной помпы могут повышать общий риск переломов на 10–40 %. Это повышение может быть частично обусловлено другими факторами риска.

Пациенты с риском остеопороза должны получать медицинскую помощь в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, а также адекватное количество витамина D и кальция.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Применение ингибиторов протонной помпы в очень редких случаях связывают с развитием ПККВ. При появлении поражений, особенно на участках кожи, подверженных воздействию солнечных лучей, и если они сопровождаются артралгией, пациенту следует немедленно обратиться к врачу, а медицинскому работнику — рассмотреть вопрос об отмене препарата ЭЗОМЕПРАЗОЛ САНДОЗ. Развитие ПККВ на фоне предшествующей терапии ингибитором протонной помпы может повышать риск возникновения ПККВ при приеме других ингибиторов протонной помпы.

Комбинация с другими лекарственными средствами

Комбинация эзомепразола с атазанавиром не рекомендуется (см. раздел 4.5). Если комбинация атазанавира с ингибитором протонной помпы считается неизбежной, рекомендуется тщательный клинический мониторинг в сочетании с увеличением дозы атазанавира до 400 мг со 100 мг ритонавира; максимальная доза эзомепразола 20 мг не должна превышаться.

Эзомепразол является ингибитором CYP2C19. В начале или в конце курса лечения эзомепразолом следует учитывать риск взаимодействий с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP2C19. Наблюдалось взаимодействие между клопидогрелом и омепразолом (см. раздел 4.5). Клиническая значимость этого взаимодействия неопределенна. В качестве меры предосторожности одновременное применение эзомепразола и клопидогрела не рекомендуется.

При назначении терапии эзомепразолом по требованию необходимо учитывать влияние на взаимодействия с другими препаратами из-за колебаний концентрации эзомепразола в плазме крови (см. раздел 4.5).

Влияние на результаты лабораторных исследований

Повышение уровня хромогранина A (CgA) может искажать результаты обследований при нейроэндокринных опухолях. Чтобы избежать этого искажения, терапию эзомепразолом необходимо прекратить как минимум за 5 дней до измерения CgA (см. раздел 5.1).

Особая информация о некоторых вспомогательных веществах

Этот лекарственный препарат содержит сахарозу. Его применение не рекомендуется пациентам с непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств

Ингибиторы протеазы

Сообщалось о взаимодействиях между омепразолом и некоторыми ингибиторами протеазы. Клиническая значимость и механизмы этих взаимодействий не всегда известны. Повышение pH желудочного сока на фоне терапии омепразолом может изменять всасывание ингибиторов протеазы. Существуют и другие механизмы взаимодействия посредством ингибирования CYP2C19.

Для атазанавира и нелфинавира сообщалось о снижении концентраций в плазме крови при их сочетании с омепразолом; поэтому одновременное применение омепразола с этими препаратами не рекомендуется. Омепразол (40 мг 1 раз в сутки), применявшийся совместно с атазанавиром в дозе 300 мг и ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев, приводил к существенному снижению экспозиции атазанавира (примерно на 75 % для AUC, Cmax и Cmin). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира. Комбинация омепразола (20 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром 400 мг / ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев снижала экспозицию атазанавира примерно на 30 % по сравнению с экспозицией, наблюдавшейся при приеме только атазанавира 300 мг / ритонавира 100 мг 1 раз в сутки. Совместное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) снижало средние значения AUC, Cmax и Cmin нелфинавира на 36–39 %, а средние значения AUC, Cmax и Cmin его фармакологически активного метаболита M8 — на 75–92 %. Ввиду сходства фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола одновременный прием эзомепразола и атазанавира не рекомендуется (см. раздел 4.4), а одновременный прием эзомепразола и нелфинавира противопоказан (см. раздел 4.3).

Для саквинавира (в комбинации с ритонавиром) сообщалось о повышении концентрации в плазме крови (на 80–100 %) при сочетании с омепразолом (40 мг 1 раз в сутки). Терапия омепразолом по 20 мг 1 раз в сутки не изменяла экспозицию дарунавира (в комбинации с ритонавиром) и ампренавира (в комбинации с ритонавиром). Терапия эзомепразолом по 20 мг 1 раз в сутки не изменяла экспозицию ампренавира (в сочетании с ритонавиром или без него). Применение омепразола по 40 мг 1 раз в сутки не изменяло экспозицию лопинавира (в комбинации с ритонавиром).

Метотрексат

Повышение концентраций метотрексата наблюдалось у некоторых пациентов при одновременном применении метотрексата с ингибиторами протонной помпы (ИПП). При приеме высоких доз метотрексата может потребоваться временная отмена терапии эзомепразолом.

Такролимус

При совместном назначении с эзомепразолом отмечалось повышение сывороточных концентраций такролимуса. Необходим усиленный мониторинг концентраций такролимуса, а также функции почек (клиренса креатинина) и коррекция дозы такролимуса при необходимости.

Препараты, всасывание которых зависит от pH

Подавление кислотности желудочного сока при терапии эзомепразолом и другими ИПП может снижать или повышать всасывание лекарственных средств, если оно зависит от pH желудка.

Как и в случае с другими средствами, снижающими внутрижелудочную кислотность, всасывание некоторых препаратов, таких как кетоконазол, итраконазол и эрлотиниб, может снижаться, тогда как всасывание таких препаратов, как дигоксин, может возрастать во время лечения эзомепразолом. Одновременный прием омепразола (20 мг в сутки) и дигоксина у здоровых людей повышал биодоступность дигоксина на 10 % (до 30 % у двух из десяти участников). О токсичности дигоксина сообщалось редко. Однако следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз эзомепразола пожилым пациентам. Поэтому терапевтический мониторинг дигоксина должен быть усилен.

Препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2C19

Эзомепразол ингибирует CYP2C19 — основной фермент метаболизма эзомепразола. В связи с этим при одновременном применении с препаратами, метаболизируемыми CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и т. д., плазменные концентрации этих лекарственных средств могут повышаться, что может потребовать снижения их дозы. Это особенно важно учитывать, если эзомепразол назначается для приема по требованию.

Диазепам

Одновременный прием 30 мг эзомепразола приводит к снижению клиренса диазепама, метаболизируемого CYP2C19, на 45 %.

Фенитоин

Одновременный прием 40 мг эзомепразола приводит к увеличению плазменных концентраций фенитоина на 13 % у пациентов с эпилепсией. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при назначении или отмене терапии эзомепразолом.

Вориконазол

Омепразол (в дозе 40 мг 1 раз в сутки) приводил к увеличению плазменных концентраций вориконазола (субстрата CYP2C19): Cmax и AUC увеличивались на 15 % и 41 % соответственно.

Цилостазол

Как и омепразол, эзомепразол является ингибитором CYP2C19. В перекрестном исследовании омепразол в дозе 40 мг у здоровых добровольцев повышал Cmax и AUC цилостазола на 18 % и 26 % соответственно, а одного из его активных метаболитов — на 29 % и 69 % соответственно.

Цизаприд

У здоровых добровольцев совместное применение 40 мг эзомепразола приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 32 % и удлинению периода полувыведения (t1/2) цизаприда на 31 % без достоверного повышения его максимальной концентрации в плазме. Незначительное удлинение интервала QTc, наблюдавшееся при изолированном применении цизаприда, не усиливалось при сочетанном назначении цизаприда с эзомепразолом (см. раздел 4.4).

Варфарин

В клиническом исследовании было показано, что при приеме 40 мг эзомепразола пациентами, получающими лечение варфарином, показатели свертываемости крови оставались в пределах нормы. Однако в пострегистрационном периоде были зарегистрированы отдельные клинически значимые случаи повышения МНО при комбинированной терапии. Рекомендуется мониторинг в начале и по окончании комбинированного применения эзомепразола с варфарином или другими производными кумарина.

Клопидогрел

Результаты исследований у здоровых добровольцев продемонстрировали фармакокинетическое (ФК) / фармакодинамическое (ФД) взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующей поддерживающей дозой 75 мг в сутки) и эзомепразолом (40 мг в сутки внутрь), приводящее к снижению экспозиции активного метаболита клопидогрела в среднем на 40 % и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 14 %.

В исследовании у здоровых добровольцев снижение экспозиции активного метаболита клопидогрела примерно на 40 % наблюдалось при приеме фиксированной комбинации эзомепразола 20 мг и ацетилсалициловой кислоты (АСК) 81 мг с клопидогрелом по сравнению с применением только клопидогрела. Тем не менее максимальные уровни ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у этих пациентов были одинаковыми в обеих группах.

Как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях были получены противоречивые данные относительно клинических последствий фармакокинетического (ФК) / фармакодинамического (ФД) взаимодействия эзомепразола с точки зрения частоты развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременное применение эзомепразола и клопидогрела не рекомендуется.

Препараты, изучавшиеся на предмет отсутствия клинически значимого взаимодействия

Амоксициллин и хинидин

Было показано, что эзомепразол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.

Напроксен или рофекоксиб

Исследования, оценивавшие одновременное применение эзомепразола с напроксеном или рофекоксибом, не выявили клинически значимых фармакокинетических взаимодействий в краткосрочных испытаниях.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола

Препараты — ингибиторы CYP2C19 и/или CYP3A4

Эзомепразол метаболизируется с участием ферментов CYP2C19 и CYP3A4. Одновременное применение эзомепразола с ингибитором CYP3A4 кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) приводит к удвоению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) эзомепразола. Совместное назначение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может вызывать более чем двукратное увеличение экспозиции эзомепразола. Вориконазол, ингибитор CYP2C19 и CYP3A4, приводил к увеличению AUC омепразола на 280 %.

Систематической коррекции дозы эзомепразола ни в одной из этих ситуаций не требуется. Однако коррекцию дозы следует рассматривать у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и в случаях, когда показано длительное лечение.

Препараты — индукторы CYP2C19 и/или CYP3A4

Препараты с известной способностью индуцировать CYP2C19 или CYP3A4 либо оба изофермента (такие как рифампицин и зверобой) могут приводить к снижению сывороточных концентраций эзомепразола за счет ускорения его метаболизма.

Дети и подростки

Исследования лекарственного взаимодействия проводились у взрослых пациентов.

4.6. Фертильность, беременность и грудное вскармливание

Беременность

Клинические данные о применении эзомепразола во время беременности недостаточны. Данные эпидемиологических исследований большого числа беременностей при приеме рацемической смеси, омепразола, не выявили тератогенного или фетотоксического действия. Исследования на животных с применением эзомепразола не выявили прямого или косвенного тератогенного либо фетотоксического действия. Исследования на животных с применением рацемической смеси не показали прямого или косвенного вредного воздействия на течение беременности, роды или постнатальное развитие. ЭЗОМЕПРАЗОЛ следует назначать во время беременности с осторожностью.

Умеренное количество данных о беременных женщинах (от 300 до 1 000 исходов беременностей) не выявило пороков развития или токсического действия на плод либо новорожденного.

Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию (см. раздел 5.3).

Грудное вскармливание

Выделение эзомепразола с грудным молоком у человека неизвестно. Достаточных данных о влиянии эзомепразола на новорожденных и грудных детей нет. Эзомепразол не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на животных при пероральном введении рацемической смеси омепразола влияния на фертильность выявлено не было.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат ЭЗОМЕПРАЗОЛ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Сообщалось о таких нежелательных реакциях, как головокружение (нечасто) и нечеткость зрения (редко) (см. раздел 4.8). Пациентам с такими реакциями следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Головная боль, боль в животе, диарея и тошнота относятся к числу наиболее часто регистрируемых нежелательных реакций в клинических исследованиях (а также при пострегистрационном применении). Кроме того, профиль безопасности схож для различных лекарственных форм, терапевтических показаний, возрастных групп и популяций пациентов. Зависимых от дозы нежелательных реакций выявлено не было.

Табличный список нежелательных реакций

Следующие нежелательные реакции наблюдались или предполагались в ходе клинических исследований эзомепразола и после его выхода на рынок. Ни одна из реакций не была дозозависимой. Нежелательные реакции классифицированы по частоте возникновения:

очень часто (≥ 1/10),

часто (от ≥ 1/100 до < 1/10),

нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100),

редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000),

очень редко (< 1/10 000),

частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция / шок.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: периферические отеки.

Редко: гипонатриемия.

Частота неизвестна: гипомагниемия (см. раздел 4.4); тяжелая гипомагниемия может ассоциироваться с гипокальциемией. Гипомагниемия также может сопровождаться гипокалиемией.

Нарушения психики

Нечасто: бессонница.

Редко: возбуждение, спутанность сознания, депрессия.

Очень редко: агрессивность, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезия, сонливость.

Редко: нарушения вкуса.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота.

Нечасто: сухость во рту.

Редко: стоматит, желудочно-кишечный кандидоз.

Частота неизвестна: микроскопический колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышение активности печеночных ферментов.

Редко: гепатит с желтухой или без нее.

Очень редко: печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с предшествующей тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: дерматит, зуд, сыпь, крапивница.

Редко: алопеция, фотосенсибилизация.

Очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Частота неизвестна: подострая кожная красная волчанка (см. раздел 4.4).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: перелом шейки бедра, костей запястья и позвоночника (см. раздел 4.4).

Редко: артралгия, миалгия.

Очень редко: мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко: интерстициальный нефрит; у некоторых пациентов одновременно сообщалось о почечной недостаточности.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Редко: общее недомогание, повышенное потоотделение.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. Медицинские работники обязаны сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему фармаконадзора: Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и товаров для здоровья (ANSM) и сеть региональных центров фармаконадзора — веб-сайт: www.ansm.santé.fr.

4.9. Передозировка

На сегодняшний день данные о преднамеренной передозировке крайне ограничены. Симптомы, описанные при приеме 280 мг, включают желудочно-кишечные расстройства и признаки утомляемости. Однократные дозы 80 мг эзомепразола переносились хорошо. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол в значительной степени связывается с белками плазмы и поэтому плохо диализируется. В случае передозировки терапия должна быть симптоматической и направленной на поддержание жизненно важных функций.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: препараты для лечения заболеваний, связанных с нарушением кислотности; ингибиторы протонной помпы; код АТХ: A02BC05.

Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию желудочного сока благодаря специфически направленному механизму действия. Он представляет собой специфический ингибитор протонной помпы в париетальных клетках. Оба изомера, R- и S-омепразол, обладают схожей фармакодинамической активностью.

Механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием. Он концентрируется и переходит в активную форму в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент H+K+-АТФазу (протонную помпу), снижая как базальную, так и стимулированную кислотную секрецию.

Фармакодинамические эффекты

После приема внутрь 20 и 40 мг эзомепразола антисекреторный эффект наступает в течение 1 часа. После повторного приема 20 мг эзомепразола 1 раз в сутки в течение 5 дней максимальное выделение кислоты, стимулированное пентагастрином, снижается в среднем на 90 % на 5-й день через 6–7 часов после приема.

После 5 дней перорального приема 20 мг и 40 мг эзомепразола значение внутрижелудочного pH выше 4 поддерживалось соответственно в среднем в течение 13 и 17 часов из 24 часов у пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Доля пациентов с pH > 4 в течение не менее 8, 12 и 16 часов составляла соответственно 76 %, 54 % и 24 % при приеме 20 мг эзомепразола и 97 %, 92 % и 56 % при приеме 40 мг эзомепразола.

При использовании площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в качестве параметра, отражающего плазменную концентрацию, была продемонстрирована зависимость между угнетением секреции соляной кислоты и экспозицией препарата.

Заживление рефлюкс-эзофагита при применении эзомепразола в дозе 40 мг достигается приблизительно у 78 % пациентов через 4 недели терапии и у 93 % пациентов через 8 недель терапии.

Недельный курс терапии эзомепразолом по 20 мг 2 раза в сутки в комбинации с соответствующими антибиотиками приводит к успешной эрадикации H. pylori примерно у 90 % пациентов.

После недельного эрадикационного курса нет необходимости продолжать монотерапию антисекреторными средствами для заживления язвы и исчезновения симптомов при неосложненной язве двенадцатиперстной кишки.

Во время лечения антисекреторными препаратами концентрация гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции соляной кислоты. Уровень CgA также увеличивается вследствие снижения кислотности желудка. Повышение уровня CgA может искажать результаты обследований при эндокринных опухолях. Согласно литературным данным, терапию ингибитором протонной помпы следует прекратить как минимум за 5 дней до измерения CgA. Если через 5 дней концентрации CgA и гастрина не нормализовались, измерения следует повторить через 14 дней после отмены лечения эзомепразолом.

Увеличение числа ECL-клеток, возможно связанное с повышением концентрации гастрина в сыворотке крови, наблюдалось как у детей, так и у взрослых при длительной терапии эзомепразолом. Эти изменения были расценены как не имеющие клинической значимости.

При длительном лечении антисекреторными препаратами сообщалось о несколько повышенной частоте образования железистых кист желудка. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного угнетения секреции кислоты: они доброкачественны и имеют обратимый характер.

Снижение секреции соляной кислоты в желудке по любой причине, включая воздействие ИПП, приводит к увеличению количества бактерий, обычно присутствующих в пищеварительном тракте. Терапия ИПП может незначительно повышать риск желудочно-кишечных инфекций, вызываемых такими микроорганизмами, как Salmonella, Campylobacter и, возможно, Clostridium difficile у госпитализированных пациентов.

Клиническая эффективность

В двух исследованиях в сравнении с ранитидином в качестве активного контроля была продемонстрирована более высокая эффективность эзомепразола в заживлении язв желудка у пациентов, принимавших НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

В двух исследованиях в сравнении с плацебо в качестве контроля была показана более высокая эффективность эзомепразола в профилактике гастродуоденальных язв у пациентов, принимавших НПВП (в возрасте > 60 лет и/или с язвенным анамнезом), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Дети и подростки

В исследовании, проведенном в педиатрической популяции (дети в возрасте от младше 1 года до 17 лет) с ГЭРБ, получавших длительное лечение ИПП, у 61 % детей наблюдалась гиперплазия ECL-клеток легкой степени без установленной клинической значимости и без развития атрофического гастрита или карциноидных опухолей.

5.2. Фармакокинетические свойства

Всасывание

Эзомепразол неустойчив в кислой среде. Он принимается внутрь в форме кишечнорастворимых гранул. In vivo превращение в R-изомер незначительно. Всасывание эзомепразола происходит быстро, максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1–2 часа после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64 % после однократного приема дозы 40 мг и увеличивается до 89 % после повторного приема 1 раз в сутки. Соответствующие значения для 20 мг эзомепразола составляют 50 % и 68 % соответственно. Прием пищи замедляет и снижает всасывание эзомепразола, хотя это не оказывает существенного влияния на антисекреторный эффект препарата.

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет около 0,22 л/кг. Связывание эзомепразола с белками плазмы составляет 97 %.

Биотрансформация

Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP). Основная часть его метаболизма зависит от полиморфного фермента CYP2C19, отвечающего за образование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Оставшаяся часть метаболизируется с помощью другого специфического изофермента — CYP3A4, ответственного за образование эзомепразолсульфона, основного плазменного метаболита.

Выведение

Приведенные ниже параметры в основном отражают фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 или быстрых метаболизаторов.

Общий плазменный клиренс составляет около 17 л/ч после однократной дозы и около 9 л/ч после повторного приема. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 1,3 часа после повторного приема 1 раз в сутки. Эзомепразол полностью выводится из плазмы в интервале между приемами доз без тенденции к кумуляции при приеме 1 раз в сутки.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Около 80 % принятой внутрь дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, оставшаяся часть выводится через кишечник с калом. Менее 1 % исходного вещества обнаруживается в моче.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика эзомепразола изучалась в дозах до 40 мг 2 раза в сутки. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается при повторном приеме эзомепразола. Это увеличение является дозозависимым и приводит к непропорциональному возрастанию площади под кривой после повторных приемов.

Этот эффект, зависящий от времени и дозы, обусловлен снижением пресистемного метаболизма первого прохождения и системного клиренса, вероятно, вызванным ингибированием изофермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом.

Особые группы пациентов

Медленные метаболизаторы

Примерно у 2,9–1,5 % населения отсутствует функциональный фермент CYP2C19, таких лиц называют медленными метаболизаторами. У этих лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, катализируется преимущественно CYP3A4. После повторного применения 40 мг эзомепразола 1 раз в сутки средняя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) примерно на 100 % выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрых метаболизаторов). Средний пик концентрации в плазме увеличен примерно на 60 %. Данные особенности не влияют на режим дозирования эзомепразола.

Пожилые пациенты

Метаболизм эзомепразола существенно не изменяется у пожилых людей (71–80 лет).

Пол

После однократного приема 40 мг эзомепразола средняя площадь под кривой «концентрация-время» примерно на 30 % выше у женщин по сравнению с мужчинами. Каких-либо межполовых различий не наблюдалось при повторном ежедневном приеме эзомепразола. Данные различия не влияют на режим дозирования эзомепразола.

Пациенты с нарушением функции печени

Метаболизм эзомепразола у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени может нарушаться. Скорость метаболизма снижается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что приводит к удвоению площади под кривой «концентрация-время» эзомепразола. Следовательно, максимальная доза 20 мг не должна превышаться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Эзомепразол и его основные метаболиты не проявляют тенденции к кумуляции при приеме 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушенной функцией почек исследований не проводилось. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за выведение исходного вещества, метаболизм эзомепразола не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

Дети и подростки

Подростки 12–18 лет:

После повторного приема доз 20 мг и 40 мг эзомепразола общая экспозиция (AUC) и время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) у детей в возрасте от 12 до 18 лет были сопоставимы с таковыми у взрослых для обеих доз эзомепразола.

5.3. Доклинические данные по безопасности

Доклинические исследования не выявили особой опасности для человека на основании стандартных исследований токсичности при многократном введении, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности. Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии специфического риска для человека на основании стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при повторном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной и онтогенетической токсичности. Нежелательные реакции, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но были выявлены у животных при уровнях экспозиции, близких к уровням клинической экспозиции, и с возможной значимостью для клинического применения, были следующими:

Исследования канцерогенности у крыс с использованием рацемической смеси выявили гиперплазию ECL-клеток желудка и карциноидные опухоли. У крыс эти изменения в желудке являются следствием выраженной и длительной гипергастринемии, вторичной по отношению к снижению кислотопродукции желудка, и наблюдаются у этого вида животных при длительном лечении ингибиторами кислотной секреции.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Гранулы:

Сахарные сферы (сахароза и кукурузный крахмал), повидон K30, натрия лаурилсульфат, поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), макрогол, тальк (E553b), магния карбонат тяжелый, полисорбат 80 (E433), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (30%-ная дисперсия).

Оболочка капсулы:

Желатин (E441), титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172).

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности

Блистеры/флаконы из ПЭВП: 2 года.

Для флаконов из ПЭВП: после первого вскрытия флакона использовать препарат в течение 3 месяцев.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Блистеры (ОПА/Ал/ПЭ)

Специальных температурных условий хранения не требуется.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Блистеры (ОПА/Ал/ПВХ/Ал)

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Флаконы из ПЭВП

Специальных температурных условий хранения не требуется.

Хранить флакон плотно закрытым для защиты от влаги.

6.5. Характер и содержимое первичной упаковки

Блистеры из пленки ОПА/Ал/ПЭ + влагопоглотитель холодного формования и алюминиевой фольги: по 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 и 100 кишечнорастворимых капсул в картонной пачке.

Блистеры из пленки ОПА/Ал/ПВХ/Ал: по 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 и 100 кишечнорастворимых капсул в картонной пачке.

Флакон из ПЭВП с полипропиленовой крышкой и влагопоглотителем: 98 кишечнорастворимых капсул и капсула с влагопоглотителем в картонной пачке. Не проглатывать капсулу с влагопоглотителем, находящуюся во флаконе.

В обращении могут находиться не все размеры упаковок.

6.6. Особые меры предосторожности при утилизации и обращении

Введение через желудочный зонд

1. Вскрыть капсулу и высыпать гранулы в подходящий шприц, набрать в шприц около 25 мл воды и около 5 мл воздуха.

Для некоторых зондов может потребоваться объем 50 мл воды для диспергирования гранул во избежание закупорки зонда.

2. Немедленно встряхнуть шприц, чтобы диспергировать гранулы в суспензии.

3. Удерживать шприц наконечником вверх и убедиться, что наконечник не засорен суспензией.

4. Подсоединить зонд к шприцу, сохраняя положение, описанное выше.

5. Встряхнуть шприц, затем перевернуть его наконечником вниз. Немедленно ввести 5–10 мл в зонд. Затем вернуть шприц в положение наконечником вверх и встряхнуть его (шприц необходимо удерживать наконечником вверх, чтобы предотвратить закупорку наконечника).

6. Перевернуть шприц наконечником вниз и снова немедленно ввести 5–10 мл в зонд. Повторять эту процедуру до тех пор, пока шприц не опустеет.

7. Снова набрать в шприц 25 мл воды и 5 мл воздуха и повторить шаг 5 при необходимости, чтобы в шприце не осталось осадка. Для некоторых зондов необходим объем 50 мл воды.

Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с действующими нормативными требованиями.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

34009 499 459 8 6: блистер(ы) из полиамида, алюминия, полиэтилена по 14 капсул.

34009 499 460 6 8: блистер(ы) из полиамида, алюминия, полиэтилена по 28 капсул.

34009 579 125 9 8: блистер(ы) из полиамида, алюминия, полиэтилена по 50 капсул.

34009 274 180 6 8: блистер(ы) из полиамида, алюминия, поливинилхлорида, алюминия по 14 капсул.

34009 274 181 2 9: блистер(ы) из полиамида, алюминия, поливинилхлорида, алюминия по 28 капсул.

34009 585 059 4 2: блистер(ы) из полиамида, алюминия, поливинилхлорида, алюминия по 50 капсул.

9. ДАТА ПЕРВОЙ РЕГИСТРАЦИИ / ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ (ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

[Заполняется держателем регистрационного удостоверения]

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

[Заполняется держателем регистрационного удостоверения]

11. ДОЗИМЕТРИЯ

Не применимо.

12. ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Не применимо.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Список II (по рецепту врача).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 15/04/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE SANDOZ 40 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule gastro-résistante contient 40 mg d’ésoméprazole (sous la forme d’ésoméprazole magnésium dihydraté).

Excipient à effet notoire : chaque gélule gastro-résistante contient 56,93 à 65,11 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Le corps et la tête sont de couleur rose ; les gélules contiennent des granules blancs à blanchâtres.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESOMEPRAZOLE SANDOZ 40 mg, gélule gastro-résistante est indiqué chez l’adulte dans :

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l’œsophagite érosive par reflux,

Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de la récidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

Population pédiatrique

ESOMEPRAZOLE SANDOZ, gélule gastro-résistante est indiqué chez l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans dans :

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l’œsophagite érosive par reflux.

4.2. Posologie et mode d’administration

Adultes

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l’œsophagite érosive par reflux : 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l’œsophagite n’est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée est de 40 mg d’ESOMEPRAZOLE deux fois par jour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mg d’ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en deux prises.

Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de la récidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal.

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines après prévention par voie intraveineuse de la récidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale. En raison de l’expérience limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, l’utilisation d’ESOMEPRAZOLE chez ces patients requiert une attention particulière (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Adolescents à partir de l’âge de 12 ans

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l’œsophagite érosive par reflux : 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l’œsophagite n’est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.

Enfants de moins de 12 ans

ESOMEPRAZOLE ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans en l’absence de données disponibles.

Mode d’administration

Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau. Les gélules ne doivent pas être mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules doivent être ouvertes et les granules doivent être dispersés dans un demi-verre d’eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l’enrobage entérique peut être dissout. Boire la solution aqueuse contenant les granules immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre en le remplissant à moitié et le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, les gélules peuvent être ouvertes et les granules dispersés dans de l’eau non gazeuse et administrés par sonde gastrique. Il est important de s’assurer préalablement et minutieusement que la seringue et la sonde choisies sont appropriées (voir rubrique 6.6).

Ne pas avaler la capsule dessiccante présente dans le conditionnement.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tels que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être exclue car ESOMEPRAZOLE peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Traitement d’entretien

Les patients recevant un traitement d’entretien (et ceux, plus particulièrement, traités pendant plus d’un an) doivent être suivis régulièrement.

Traitement à la demande

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leur symptomatologie.

Eradication d’Helicobacter pylori

En cas de prescription de l’ésoméprazole pour une éradication de Helicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous les composants de la trithérapie d’éradication doivent être prises en considération. La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc les contre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent être prises en compte lorsqu’un traitement d’éradication est pris concomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Infections gastro-intestinales

Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d’infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Absorption de la vitamine B12

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acides gastriques, l’ésoméprazole peut diminuer l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison de l’hypo-ou de l’achlorhydrie. Cela devra être pris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patients ayant une réserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risque entrainant la diminution de l’absorption de la vitamine B12.

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémie sévères ont été rapportés chez des patients traités par des IPPs tels que l’ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendant un an. Des manifestations graves d’hypomagnésémie telles que fatigue, la tétanie, bouffées délirantes, convulsions, vertiges, arythmies ventriculaires peuvent survenir. Ces manifestations graves peuvent débuter de manière insidieuse et passer inaperçues. Chez la plupart des patients affectés, l’hypomagnésémie régresse après un apport en magnésium et l’arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d’association des IPPs avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvant induire une hypomagnésémie (tels que les diurétiques), les professionnels de santé doivent envisager un dosage du taux de magnésium sanguin avant de débuter le traitement par IPP puis régulièrement au cours du traitement.

Risque de fracture

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier lorsqu’ils sont utilisés à des doses élevées et sur de longues périodes (>1 an), peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, principalement chez les personnes âgées ou en présence d’autres facteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs de risque.

Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur et recevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés dans de très rares cas à des LECS. Si des lésions apparaissent, notamment au niveau des zones cutanées exposées au soleil, et si elles s’accompagnent d’arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d’arrêter ESOMEPRAZOLE SANDOZ. La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Association avec d’autres médicaments

L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée inévitable, une surveillance clinique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l’oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.

En cas de prescription d’un traitement d’ésoméprazole à la demande, l’impact sur les interactions avec d’autres médicaments doit être pris en considération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques de l’ésoméprazole (voir rubrique 4.5).

Interférence avec les tests de laboratoire

Une augmentation du niveau de la Chromogranine A (CgA) peut interférer lors des tests réalisés pour des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement avec l’ésoméprazole doit être arrêté pendant au moins cinq jours avant les mesures de la CgA (voir rubrique 5.1).

Informations particulières sur certains composants

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets de l’ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments

Inhibiteurs de protéases

Des interactions entre l’oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L’importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L’augmentation du pH gastrique observée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l’absorption des inhibiteurs de protéases. Il existe d’autres mécanismes d’interactions qui se font via l’inhibition du CYP2C19.

Pour l’atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sont associés à l’oméprazole ; l’administration concomitante d’oméprazole et de ces médicaments n’est donc pas recommandée. L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle de l’exposition à l’atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’effet de l’oméprazole sur l’exposition à l’atazanavir. L’association d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30 % l’exposition à l’atazanavir en comparaison à l’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul. L’association d’oméprazole (40 mg une fois par jour) a diminué de 36-39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75-92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8. Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, une administration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et une administration concomitante d’ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique (80-100 %) a été rapportée en association avec l’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l’amprenavir (associé au ritonavir). Un traitement avec l’ésoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition à l’amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement par l’oméprazole 40 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Methotrexate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chez certains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avec les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l’administration de fortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par ésoméprazole peut être nécessaire.

Tacrolimus

Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observée en cas d’administration concomitante avec l’ésoméprazole. Une surveillance renforcée des concentrations de tacrolimus ainsi que de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée, et la dose de tacrolimus ajustée si nécessaire.

Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l’acide gastrique au cours du traitement avec l’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenter l’absorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastrique, l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole, l’itraconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorption de médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement par ésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). La toxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attention particulière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit donc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation de l’ésoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Diazepam

Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19.

Phénytoïne

L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l’arrêt du traitement avec l’ésoméprazole.

Voriconazole

L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat du CYP2C19), avec Cmax et ASCτ augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

Comme l’oméprazole, l’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude en cross over, l’oméprazole, administré à la dose de 40 mg à des sujets sains a augmenté la Cmax et l’ASC du cilostazol de 18% et 26% respectivement, et de l’un de ses métabolites actifs de 29% et 69% respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l’espace QTc observée après administration du cisapride seul n’est pas majorée lors de l’administration concomitante du cisapride avec l’ésoméprazole (voir rubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l’administration de 40 mg d’ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur le marché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant de l’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats des études chez les sujets sains ont montré une interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg par jour en dose d’entretien) et l’ésoméprazole (40 mg par jour par voie orale) entraînant une diminution de l’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 40 % en moyenne et une diminution de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) de 14 % en moyenne.

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’exposition d’environ 40 % du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de la prise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acide acétylsalicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec le clopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaient identiques dans les deux groupes.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d’une interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) de l’ésoméprazole en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées à la fois dans des études observationnelles et cliniques. Par précaution, l’utilisation concomitante de l’ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.

Médicaments étudiés sans interaction cliniquement pertinente

Amoxicilline et quinidine

Il a été montré que l’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Les études évaluant l’administration concomitante de l’ésoméprazole avec soit le naproxène soit le rofécoxib n’ont pas identifié d’interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes pendant les études à court terme.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ésoméprazole

Médicaments inhibiteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4

L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L’administration concomitante d’ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour), conduit à un doublement de l’aire sous la courbe (ASC) de l’ésoméprazole. L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de plus du double de l’exposition à l’ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4, a entraîné une augmentation de l’ASCτ de l’oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose de l’ésoméprazole n’est pas nécessaire dans l’une ou l’autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué.

Médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution des taux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme de l’ésoméprazole.

Population pédiatrique

Des études d’interaction ont été réalisées chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données cliniques lors de grossesses exposées à l’ésoméprazole sont insuffisantes. Les données issues d’études épidémiologiques sur un nombre élevé de grossesses exposées à l’oméprazole, mélange racémique, n’ont révélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chez l’animal avec l’ésoméprazole n’ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif ou fœtotoxique. Les études chez l’animal avec le mélange racémique n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l’accouchement ou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique chez le fœtus ou le nouveau-né.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement

L’excrétion dans le lait maternel de l’ésoméprazole n’est pas connue. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chez les nouveau-nés et les nourrissons L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Fertilité

Les études chez l’animal avec un mélange racémique d’oméprazole administré par voie orale n’ont pas mis en évidence d’effets sur la fertilité.

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ESOMEPRAZOLE a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des effets indésirables tels que des étourdissements (peu fréquents) et une vision trouble (rare) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients présentant de tels effets doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les céphalées, les douleurs abdominales, les diarrhées et les nausées sont parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques (et également lors de l’utilisation post-commercialisation). De plus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations, indications de traitement, tranches d’âge et populations de patients. Aucun effet indésirable lié à la dose n’a été identifié.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l’ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence :

· très fréquent (≥ 1/10),

· fréquent (≥ 1/100 à <1/10),

· peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100),

· rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000),

· très rare (<1/10 000),

· fréquence indéterminée (ne peut pas être déterminée d’après les données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : leucopénie, thrombocytopénie.

Très rare : agranulocytose, pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions d’hypersensibilité telles que fièvre, angio-œdème, réaction/choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : œdème périphérique.

Rare : hyponatrémie.

Fréquence indéterminée : hypomagnésémie (voir rubrique 4.4) une hypomagnésémie sévère peut être associée à une hypocalcémie. Une hypomagnésémie peut être associée à une hypokaliémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : insomnie.

Rare : agitation, confusion, dépression.

Très rare : agressivité, hallucinations.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : étourdissements, paresthésie, somnolence.

Rare : troubles du goût.

Affections oculaires

Rare : vision trouble.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : vertiges.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence, nausées /vomissements.

Peu fréquent : sécheresse buccale.

Rare : stomatite, candidose gastro-intestinale.

Fréquence indéterminée : colite microscopique.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.

Rare : hépatite avec ou sans ictère.

Très rare : insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère préexistante.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : dermatite, prurit, rash, urticaire.

Rare : alopécie, photosensibilisation.

Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

Fréquence indéterminée : Lupus érythémateux cutané subaigu (voir rubrique 4.4).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : Fracture de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale (voir rubrique 4.4).

Rare : arthralgie, myalgie.

Très rare : faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare : néphrite interstitielle ; chez certains patients une insuffisance rénale a été rapportée simultanément.

Affections des fonctions reproductives et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare : malaise, augmentation de la sudation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l’expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d’une prise de 280 mg sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de 80 mg d’ésoméprazole ont été bien tolérées. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu. L’ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n’est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les troubles liés à l’acidité, inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC : A02BC05.

L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

Mécanisme d’action

L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K+-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Effets pharmacodynamiques

Après une prise orale de 20 et 40 mg d’ésoméprazole, l’apparition de l’effet anti-sécrétoire survient dans un délai d’une heure. Après administrations répétées de 20 mg d’ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heures après la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est > 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d’ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d’ésoméprazole.

En utilisant l’aire sous la courbe (ASC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétion gastrique acide et l’exposition a été démontrée.

La cicatrisation de l’œsophagite par reflux avec l’ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés aboutit à une éradication d’H. pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d’éradication d’une semaine, il n’est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d’ulcère duodénal non compliqué.

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration de gastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide. La CgA augmente également à cause de la diminution de l’acidité gastrique. Une augmentation du niveau de CgA peut interférer lors des tests pour les tumeurs endocrines. Selon la littérature, le traitement par inhibiteur de la pompe à protons doit être interrompu au moins 5 jours avant les mesures de la CgA. Si les concentrations en CgA et en gastrine ne se sont pas normalisées après 5 jours, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par ésoméprazole.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée à la fois chez les enfants et les adultes traités au long cours avec l’ésoméprazole. Ces résultats ont été considérés comme non cliniquement significatifs.

Lors d’un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d’une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes et apparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique, quelle qu’en soit la cause, notamment celle induite par les IPP, augmente la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d’infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella, Campylobacter et possiblement dues au Clostridium difficile chez les patients hospitalisés.

Efficacité clinique

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, une meilleure efficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleure efficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans la prévention des ulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 ans et/ou antécédents d’ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Population pédiatrique

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgés de moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPP au long cours, 61% des enfants ont présenté des niveaux faibles d’hyperplasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sans développement d’une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s’administre par voie orale sous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère R est négligeable. L’absorption de l’ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % après administrations répétées d’une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d’ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement. La prise d’aliments retarde et diminue l’absorption de l’ésoméprazole bien que cela n’ait pas d’influence significative sur l’effet anti-sécrétoire de l’ésoméprazole.

Distribution

Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre chez le sujet sain est d’environ 0,22 l/kg. La liaison de l’ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.

Biotransformation

L’ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l’enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l’ésoméprazole. La partie restante est dépendante d’une autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique.

Élimination

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle ou métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l/h après une dose unique et d’environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d’élimination est d’environ 1,3 heure après administrations répétées d’une prise par jour. L’ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prise par jour.

Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet sur la sécrétion des acides gastriques. Environ 80 % de la dose d’ésoméprazole administrée par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvée dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l’ésoméprazole a été étudiée pour des doses allant jusqu’à 40 mg deux fois par jour. L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétées d’ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une augmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l’aire sous la courbe après administrations répétées.

Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone

Populations spécifiques

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l’ésoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d’une prise par jour de 40 mg d’ésoméprazole, la moyenne de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d’environ 60 %. Ces observations n’ont pas de conséquence sur la posologie de l’ésoméprazole.

Personnes âgées

Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).

Sexe

Après administration d’une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole, la moyenne de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d’environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l’homme. Aucune différence entre les sexes n’a été observée après administrations répétées quotidiennes d’ésoméprazole. Ces observations n’ont pas de conséquence sur la posologie de l’ésoméprazole.

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme de l’ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l’ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. L’ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l’accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisants rénaux

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Comme le rein est responsable de l’élimination des métabolites de l’ésoméprazole mais pas de l’élimination de la molécule mère, le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale.

Population pédiatrique

Adolescents 12 - 18 ans :

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, l’exposition totale (ASC) et le temps d’atteinte des concentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux doses d’ésoméprazole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques n’ont pas révélé de risque particulier chez l’homme, à partir des études classiques de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et le développement. Les données précliniques ne révèlent pas de risque particulier pour les humains d’après les études classiques de pharmacologie de sécurité, de toxicité de doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction et le développement. Les effets indésirables non observés dans les études cliniques mais observés chez l’animal à des niveaux d’exposition similaires aux niveaux d’exposition clinique et avec une incidence possible sur l’utilisation en clinique étaient les suivants :

Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d’une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Granulés :

Sphères de sucre (saccharose et amidon de maïs), povidone K30, laurilsulfate de sodium, poly (alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol, talc (E553b), carbonate de magnésium lourd, polysorbate 80 (E433), copolymère d’acide méthacrylique-acrylate d’éthyle (1/1) (dispersion à 30 pour cent).

Enveloppe de la gélule :

Gélatine (E441), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes/flacons en PEHD : 2 ans.

Pour les flacons en PEHD : après ouverture du flacon, utiliser le médicament dans les 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (OPA/Alu/PE)

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

Plaquettes (OPA/Alu/PVC/Alu)

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

Flacons en PEHD

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes constituées d’un film en OPA/Alu/PE + DES formé à froid et d’un film d’aluminium : 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélules gastro-résistantes, dans une boîte.

Plaquettes constituées d’un film OPA/Alu/PVC/Alu : 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélules gastro-résistantes, dans une boîte.

Flacon en PEHD avec bouchon en PP et déshydratant : 98 gélules gastro-résistantes et capsule de déshydratant, dans une boîte. Ne pas avaler la capsule de déshydratant contenue dans le flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Administration par sonde gastrique

1. Ouvrir la gélule et verser les granules dans une seringue appropriée et remplir la seringue avec environ 25 ml d’eau et environ 5 ml d’air.

Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d’eau est nécessaire pour disperser les granules afin d’éviter l’obstruction de la sonde.

2. Remuer immédiatement la seringue pour disperser les granules dans la suspension.

3. Maintenir la seringue embout en l’air et vérifier que l’embout n’est pas obstrué par la dispersion.

4. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décrite ci-dessus.

5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecter immédiatement 5-10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue embout vers le haut et l’agiter (la seringue doit être maintenue position embout vers le haut afin d’empêcher l’obstruction de l’embout)

6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement à nouveau 5-10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu’à ce que la seringue soit vide.

7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d’eau et 5 ml d’air et répéter l’étape 5, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans la seringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d’eau est nécessaire.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 459 8 6 : plaquette(s) polyamide aluminium polyéthylène de 14 gélule(s).

· 34009 499 460 6 8 : plaquette(s) polyamide aluminium polyéthylène de 28 gélule(s).

· 34009 579 125 9 8 : plaquette(s) polyamide aluminium polyéthylène de 50 gélule(s).

· 34009 274 180 6 8 : plaquette(s) polyamide aluminium polychlorure de vinyle aluminium de 14 gélule(s).

· 34009 274 181 2 9 : plaquette(s) polyamide aluminium polychlorure de vinyle aluminium de 28 gélule(s).

· 34009 585 059 4 2 : plaquette(s) polyamide aluminium polychlorure de vinyle aluminium de 50 gélule(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

PZN	FR4994598
EAN	3400949945986
Производитель	Sandoz
Форма	Блистер
Ёмкость	1x14
Рецепт	требуется