ESOMEPRAZOLE SANDOZ 20 mg (ésoméprazole), gélule gastro-résistante
| PZN | FR4994345 |
| EAN | 3400949943456 |
| Производитель | Sandoz |
| Форма | Блистер |
| Ёмкость | 1x14 |
| Рецепт | требуется |
Аннотация
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ANSM — Дата обновления: 15/04/2016
1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ЭЗОМЕПРАЗОЛ САНДОЗ 20 мг, капсулы кишечнорастворимые
2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая кишечнорастворимая капсула содержит 20 мг эзомепразола (в форме эзомепразола магния дигидрата).
Вспомогательное вещество с известным действием: каждая кишечнорастворимая капсула содержит от 28,46 до 32,56 мг сахарозы.
Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Капсула кишечнорастворимая.
Корпус и крышечка бледно-розового цвета; капсулы содержат гранулы от белого до беловатого цвета.
4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1. Показания к применению
Препарат ЭЗОМЕПРАЗОЛ САНДОЗ 20 мг, капсулы кишечнорастворимые, показан к применению у взрослых при:
Гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)
лечении эрозивного рефлюкс-эзофагита,
поддерживающем лечении и профилактике рецидивов после заживления рефлюкс-эзофагита,
симптоматическом лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
В комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori с целью:
рубцевания язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, и
профилактики рецидивов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori.
У пациентов, нуждающихся в длительной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП):
заживление язв желудка, связанных с приемом НПВП,
профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВП, у пациентов группы риска.
Лечение синдрома Золлингера — Эллисона
Дети и подростки
Препарат ЭЗОМЕПРАЗОЛ САНДОЗ, капсулы кишечнорастворимые, показан к применению у подростков с 12 лет при:
Гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)
лечении эрозивного рефлюкс-эзофагита,
поддерживающем лечении и профилактике рецидивов после заживления рефлюкс-эзофагита,
симптоматическом лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
В комбинации с антибиотиками при лечении язвы двенадцатиперстной кишки, вызванной Helicobacter pylori.
4.2. Режим дозирования и способ применения
Взрослые
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита: 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель.
Дополнительный 4-недельный курс лечения рекомендуется пациентам, у которых не наступило излечение эзофагита или сохраняются симптомы.
поддерживающее лечение и профилактика рецидивов после заживления рефлюкс-эзофагита: 20 мг 1 раз в сутки,
симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ): 20 мг 1 раз в сутки у пациентов без эзофагита. Если симптомы сохраняются после 4 недель, необходимо провести дополнительное обследование. После купирования симптомов контроль рецидивов симптомов может обеспечиваться приемом 20 мг 1 раз в сутки. 20 мг можно принимать 1 раз в сутки «по требованию» в зависимости от необходимости. У пациентов, принимающих НПВП, с риском развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, последующий контроль симптомов в режиме «по требованию» не рекомендуется.
В комбинации с соответствующей антибактериальной терапией эрадикация Helicobacter pylori для
рубцевания язвы двенадцатиперстной кишки при инфекции Helicobacter pylori и,
профилактики рецидивов язвы желудка и двенадцатиперстной кишки при инфекции Helicobacter pylori: 20 мг препарата ЭЗОМЕПРАЗОЛ в комбинации с 1 г амоксициллина и 500 мг кларитромицина, все препараты 2 раза в сутки в течение 7 дней.
Пациенты, которым требуется продолжение терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)
Заживление язв желудка, связанных с приемом НПВП: обычная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения составляет от 4 до 8 недель.
Профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВП, у пациентов группы риска: 20 мг 1 раз в сутки.
Лечение синдрома Золлингера — Эллисона
Рекомендуемая начальная доза препарата ЭЗОМЕПРАЗОЛ составляет 40 мг 2 раза в сутки. Доза должна подбираться индивидуально, а лечение продолжаться столько, сколько это клинически необходимо. На основе имеющихся клинических данных у большинства пациентов контроль достигается при дозах от 80 до 160 мг эзомепразола в сутки. При дозировках более 80 мг в сутки суточная доза должна быть разделена на два приема.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Коррекции дозы при нарушении функции почек не требуется. В связи с ограниченным опытом применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью применение препарата ЭЗОМЕПРАЗОЛ у таких пациентов требует особого внимания (см. раздел 5.2).
Нарушение функции печени
Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не следует превышать максимальную суточную дозу 20 мг препарата ЭЗОМЕПРАЗОЛ (см. раздел 5.2).
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.
Дети и подростки
Подростки с 12 лет
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита: 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель.
Дополнительный 4-недельный курс лечения рекомендуется пациентам, у которых не наступило излечение эзофагита или сохраняются симптомы.
поддерживающее лечение и профилактика рецидивов после заживления рефлюкс-эзофагита: 20 мг 1 раз в сутки.
симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ): 20 мг 1 раз в сутки у пациентов без эзофагита. Если симптомы сохраняются после 4 недель, необходимо провести дополнительное обследование. После купирования симптомов контроль рецидивов симптомов может обеспечиваться приемом 20 мг 1 раз в сутки.
Лечение язвы двенадцатиперстной кишки, вызванной инфекцией Helicobacter pylori:
При выборе антибиотиков следует учитывать официальные национальные, региональные и местные рекомендации относительно бактериальной резистентности, продолжительности лечения (чаще всего 7 дней, но иногда до 14 дней) и надлежащего применения этих антибактериальных средств.
Лечение должно проходить под контролем специалиста.
Рекомендуемый режим дозирования следующий:
Масса тела | Режим дозирования |
30–40 кг | Комбинация с двумя антибиотиками: ЭЗОМЕПРАЗОЛ САНДОЗ 20 мг, амоксициллин 750 мг и кларитромицин 7,5 мг/кг массы тела принимаются одновременно 2 раза в сутки в течение 1 недели. |
> 40 кг | Комбинация с двумя антибиотиками: ЭЗОМЕПРАЗОЛ САНДОЗ 20 мг, амоксициллин 1 г и кларитромицин 500 мг принимаются одновременно 2 раза в сутки в течение 1 недели. |
Дети младше 12 лет
Препарат ЭЗОМЕПРАЗОЛ не следует применять у детей в возрасте до 12 лет ввиду отсутствия данных.
Способ применения
Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы нельзя разжевывать или раскусывать.
Для пациентов с затруднением глотания капсулы можно открыть и диспергировать гранулы в половине стакана негазированной воды. Другие жидкости использовать нельзя, так как кишечнорастворимая оболочка может раствориться. Водную суспензию с гранулами следует выпить немедленно или в течение 30 минут. Ополоснуть стакан, наполнив его наполовину водой, и выпить содержимое. Гранулы нельзя разжевывать или раскусывать.
Для пациентов, которые не могут глотать, капсулы можно вскрыть, диспергировать гранулы в негазированной воде и ввести через желудочный зонд. Важно предварительно тщательно убедиться в соответствии выбранного шприца и зонда (см. раздел 6.6).
Не проглатывать капсулу с осушителем, находящуюся в упаковке.
4.3. Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу, замещенным бензимидазолам или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе 6.1.
Эзомепразол не должен применяться одновременно с нелфинавиром (см. раздел 4.5).
4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
При наличии любых тревожных симптомов (таких как значительная непреднамеренная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, кровавая рвота или мелена), а также при наличии или подозрении на язву желудка необходимо исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку лечение препаратом ЭЗОМЕПРАЗОЛ может сгладить симптоматику и отсрочить установление диагноза.
Поддерживающее лечение
Пациенты, находящиеся на длительном поддерживающем лечении (особенно принимающие препарат более 1 года), должны находиться под регулярным медицинским наблюдением.
Терапия «по требованию»
Пациенты, принимающие препарат в режиме «по требованию», должны быть предупреждены о необходимости обращения к врачу в случае изменения характера симптомов.
Эрадикация Helicobacter pylori
При назначении эзомепразола для эрадикации Helicobacter pylori следует учитывать возможные лекарственные взаимодействия всех компонентов тройной эрадикационной терапии. Кларитромицин является мощным ингибитором CYP3A4, поэтому противопоказания и взаимодействия кларитромицина должны приниматься во внимание, когда эрадикационная терапия назначается одновременно с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP3A4, такими как цизаприд.
Желудочно-кишечные инфекции
Лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП) может незначительно повышать риск желудочно-кишечных инфекций, вызванных такими бактериями, как Salmonella и Campylobacter (см. раздел 5.1).
Всасывание витамина B12
Как и все препараты, снижающие секрецию кислоты в желудке, эзомепразол может снижать всасывание витамина B12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать при длительной терапии у пациентов со сниженным запасом витамина B12 в организме или факторами риска снижения его всасывания.
Гипомагниемия
Случаи тяжелой гипомагниемии отмечались у пациентов, получавших лечение ИПП, такими как эзомепразол, не менее 3 месяцев, а в большинстве случаев — в течение 1 года. Могут развиваться серьезные проявления гипомагниемии, такие как утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковые аритмии. Эти проявления могут начинаться незаметно и оставаться нераспознанными. У большинства пациентов гипомагниемия купируется после заместительного введения магния и отмены ИПП.
У пациентов, которым требуется длительное лечение или при совместном приеме ИПП с дигоксином или препаратами, способными вызывать гипомагниемию (такими как диуретики), медицинские специалисты должны рассмотреть определение уровня магния в крови перед началом терапии ИПП и периодически во время лечения.
Риск переломов
Ингибиторы протонной помпы, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного времени (> 1 года), могут умеренно повышать риск перелома шейки бедра, костей запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых людей или при наличии других установленных факторов риска. Обсервационные исследования показывают, что ингибиторы протонной помпы могут повышать общий риск переломов на 10–40 %. Это увеличение может быть частично связано с другими факторами риска.
Пациенты с риском остеопороза должны получать медицинскую помощь в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и получать достаточное количество витамина D и кальция.
Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)
Применение ингибиторов протонной помпы в очень редких случаях ассоциируется с развитием ПККВ. При появлении поражений кожи, особенно на участках, подверженных воздействию солнечных лучей, и если они сопровождаются артралгией, пациенту следует немедленно обратиться к врачу, а медицинский специалист должен рассмотреть вопрос об отмене препарата ЭЗОМЕПРАЗОЛ САНДОЗ. Возникновение ПККВ после предшествующей терапии ингибитором протонной помпы может повышать риск развития ПККВ при приеме других ингибиторов протонной помпы.
Комбинация с другими лекарственными препаратами
Одновременное применение эзомепразола с атазанавиром не рекомендуется (см. раздел 4.5). Если комбинация атазанавира с ингибитором протонной помпы считается неизбежной, рекомендуется тщательный клинический мониторинг в сочетании с увеличением дозы атазанавира до 400 мг со 100 мг ритонавира; максимальная доза эзомепразола 20 мг не должна превышаться.
Эзомепразол является ингибитором CYP2C19. В начале или в конце терапии эзомепразолом следует учитывать риск взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2C19. Наблюдалось взаимодействие между клопидогрелом и омепразолом (см. раздел 4.5). Клиническая значимость этого взаимодействия не определена. В качестве меры предосторожности одновременное применение эзомепразола и клопидогрела не рекомендуется.
При назначении терапии эзомепразолом в режиме «по требованию» следует учитывать влияние на взаимодействия с другими лекарственными препаратами из-за колебаний концентрации эзомепразола в плазме крови (см. раздел 4.5).
Влияние на лабораторные тесты
Повышение уровня хромогранина A (CgA) может влиять на результаты обследования при нейроэндокринных опухолях. Чтобы избежать этого искажения, терапию эзомепразолом следует прекратить как минимум за 5 дней до измерения уровня CgA (см. раздел 5.1).
Особая информация о некоторых вспомогательных веществах
Данный лекарственный препарат содержит сахарозу. Его применение не рекомендуется пациентам с непереносимостью фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или дефицитом сахаразы-изомальтазы.
4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств
Ингибиторы протеазы
Сообщалось о взаимодействиях омепразола с некоторыми ингибиторами протеазы. Клиническая значимость и механизмы этих взаимодействий не всегда известны. Повышение pH в желудке, наблюдаемое при лечении омепразолом, может изменять всасывание ингибиторов протеазы. Другие механизмы взаимодействия осуществляются путем ингибирования изофермента CYP2C19.
Для атазанавира и нелфинавира сообщалось о снижении концентрации в плазме крови при их совместном применении с омепразолом; поэтому одновременный прием омепразола с этими препаратами не рекомендуется. Омепразол (40 мг 1 раз в сутки), применявшийся совместно с атазанавиром 300 мг и ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев, приводил к существенному снижению экспозиции атазанавира (примерно на 75 % по AUC, Cmax и Cmin). Повышение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира. Комбинация омепразола (20 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром 400 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев снижала экспозицию атазанавира приблизительно на 30 % по сравнению с экспозицией, наблюдавшейся при монотерапии атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки. Комбинация омепразола (40 мг 1 раз в сутки) снижала средние значения AUC, Cmax и Cmin нелфинавира на 36–39 % и на 75–92 % — средние значения AUC, Cmax и Cmin его фармакологически активного метаболита M8. Из-за сходства фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола одновременный прием эзомепразола и атазанавира не рекомендуется (см. раздел 4.4), а одновременный прием эзомепразола и нелфинавира противопоказан (см. раздел 4.3).
Для саквинавира (в сочетании с ритонавиром) сообщалось о повышении концентрации в плазме крови (на 80–100 %) при совместном приеме с омепразолом (40 мг 1 раз в сутки). Терапия омепразолом в дозе 20 мг 1 раз в сутки не изменяла экспозицию дарунавира (в сочетании с ритонавиром) и ампренавира (в сочетании с ритонавиром). Терапия эзомепразолом в дозе 20 мг 1 раз в сутки не изменяла экспозицию ампренавира (как в сочетании с ритонавиром, так и без него). Прием омепразола 40 мг 1 раз в сутки не изменял экспозицию лопинавира (в сочетании с ритонавиром).
Метотрексат
У некоторых пациентов наблюдалось повышение концентрации метотрексата при одновременном применении метотрексата с ингибиторами протонной помпы (ИПП). При назначении высоких доз метотрексата может потребоваться временная отмена эзомепразола.
Такролимус
Сообщалось о повышении сывороточных концентраций такролимуса при одновременном применении с эзомепразолом. Следует проводить усиленный мониторинг концентраций такролимуса, а также функции почек (клиренс креатинина) и при необходимости корректировать дозу такролимуса.
Препараты, всасывание которых зависит от pH
Снижение секреции соляной кислоты в желудке на фоне терапии эзомепразолом и другими ИПП может снижать или повышать всасывание препаратов, если оно зависит от pH желудочного сока.
Как и при применении других лекарственных средств, снижающих кислотность желудка, всасывание таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол и эрлотиниб, может снижаться, тогда как всасывание таких средств, как дигоксин, может увеличиваться во время терапии эзомепразолом. Одновременный прием омепразола (20 мг в сутки) и дигоксина у здоровых добровольцев приводил к повышению биодоступности дигоксина на 10 % (до 30 % у двух из десяти испытуемых). О токсичности дигоксина сообщалось редко. Тем не менее следует проявлять осторожность при применении эзомепразола в высоких дозах у пожилых пациентов. Мониторинг терапии дигоксином в таких случаях должен быть усилен.
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся с участием CYP2C19
Эзомепразол ингибирует CYP2C19 — основной фермент, участвующий в метаболизме эзомепразола. В связи с этим при одновременном применении с препаратами, которые метаболизируются CYP2C19 (такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др.), их плазменные концентрации могут повышаться, что может потребовать снижения дозы. Это особенно важно учитывать при назначении эзомепразола в режиме «по требованию».
Диазепам
Одновременный прием 30 мг эзомепразола приводит к снижению клиренса диазепама, метаболизирующегося CYP2C19, на 45 %.
Фенитоин
Одновременный прием 40 мг эзомепразола приводит к повышению плазменных концентраций фенитоина на 13 % у пациентов с эпилепсией. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови в начале применения и при отмене терапии эзомепразолом.
Вориконазол
Омепразол (в дозе 40 мг 1 раз в сутки) приводил к увеличению плазменных концентраций вориконазола (субстрата CYP2C19), при этом Cmax и AUC увеличивались на 15 и 41 % соответственно.
Цилостазол
Как и омепразол, эзомепразол является ингибитором CYP2C19. В перекрестном исследовании омепразол, назначенный в дозе 40 мг здоровым добровольцам, повышал Cmax и AUC цилостазола на 18 % и 26 % соответственно, а одного из его активных метаболитов — на 29 % и 69 % соответственно.
Цизаприд
У здоровых добровольцев одновременный прием 40 мг эзомепразола приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 32 % и к удлинению периода полувыведения (t1/2) на 31 % без значимого повышения максимальной концентрации цизаприда в плазме крови. Незначительное удлинение интервала QTc, наблюдаемое при изолированном применении цизаприда, не увеличивалось при совместном приеме цизаприда с эзомепразолом (см. раздел 4.4).
Варфарин
Клиническое исследование показало, что при приеме 40 мг эзомепразола у пациентов, получающих варфарин, показатели времени свертывания оставались в пределах нормы. Однако в пострегистрационный период отмечались отдельные клинически значимые случаи повышения МНО при совместном применении. Рекомендуется мониторинг в начале и в конце совместной терапии эзомепразолом с варфарином или другими производными кумарина.
Клопидогрел
Результаты исследований у здоровых добровольцев продемонстрировали фармакокинетическое (ФК) / фармакодинамическое (ФД) взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующей поддерживающей дозой 75 мг в сутки) и эзомепразолом (40 мг в сутки перорально), что приводило к снижению экспозиции активного метаболита клопидогрела в среднем на 40 % и снижению максимального ингибирования агрегации тромбоцитов (индуцированной АДФ) в среднем на 14 %.
В исследовании у здоровых добровольцев снижение экспозиции активного метаболита клопидогрела примерно на 40 % наблюдалось при приеме фиксированной комбинации эзомепразола 20 мг и ацетилсалициловой кислоты (АСК) 81 мг с клопидогрелом по сравнению с монотерапией клопидогрелом. Однако максимальные уровни ингибирования агрегации тромбоцитов (индуцированной АДФ) у этих пациентов были одинаковыми в обеих группах.
В обсервационных и клинических исследованиях были получены противоречивые данные относительно клинических последствий ФК/ФД взаимодействия эзомепразола в отношении частоты развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременное применение эзомепразола и клопидогрела не рекомендуется.
Исследованные препараты без клинически значимого взаимодействия
Амоксициллин и хинидин
Было показано, что эзомепразол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.
Напроксен или рофекоксиб
Исследования, оценивавшие одновременное применение эзомепразола с напроксеном или рофекоксибом, не выявили каких-либо клинически значимых фармакокинетических взаимодействий в краткосрочных исследованиях.
Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику эзомепразола
Препараты, ингибирующие CYP2C19 и/или CYP3A4
Эзомепразол метаболизируется с участием изоферментов CYP2C19 и CYP3A4. Одновременный прием эзомепразола с ингибитором CYP3A4 кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) эзомепразола в 2 раза. Одновременный прием эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может приводить к увеличению экспозиции эзомепразола более чем в 2 раза. Вориконазол, являющийся ингибитором CYP2C19 и CYP3A4, вызывал увеличение AUC омепразола на 280 %.
Регулярная коррекция дозы эзомепразола в любой из этих ситуаций не требуется. Однако коррекция дозы должна рассматриваться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и в случаях, когда показано длительное лечение.
Препараты, индуцирующие CYP2C19 и/или CYP3A4
Лекарственные средства, известные как индукторы CYP2C19 или CYP3A4 либо обоих ферментов (такие как рифампицин и зверобой продырявленный (millepertuis / Hypericum perforatum)), могут приводить к снижению сывороточных уровней эзомепразола за счет ускорения его метаболизма.
Дети и подростки
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.
4.6. Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Клинические данные о применении эзомепразола при беременности недостаточны. Данные эпидемиологических исследований на большом числе беременностей, подвергшихся воздействию омепразола (рацемической смеси), не выявили тератогенного или фетотоксического действия. Исследования на животных с эзомепразолом не выявили прямых или косвенных признаков тератогенности или фетотоксичности. Исследования на животных с рацемической смесью не показали прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на течение беременности, роды или постнатальное развитие. ЭЗОМЕПРАЗОЛ следует назначать с осторожностью во время беременности.
Умеренное количество данных у беременных женщин (от 300 до 1 000 исходов беременностей) не выявило пороков развития или токсичности для плода либо новорожденного, обусловленных эзомепразолом.
Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную систему (см. раздел 5.3).
Грудное вскармливание
Экскреция эзомепразола в грудное молоко неизвестна. Данных о влиянии эзомепразола на новорожденных и грудных детей недостаточно. Эзомепразол не следует применять во время грудного вскармливания.
Фертильность
Исследования на животных с пероральным введением рацемической смеси омепразола не выявили влияния на фертильность.
4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
ЭЗОМЕПРАЗОЛ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Сообщалось о таких нежелательных реакциях, как головокружение (нечасто) и нечеткость зрения (редко) (см. раздел 4.8). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, должны воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.
4.8. Нежелательные реакции
Резюме профиля безопасности
Головная боль, боль в животе, диарея и тошнота относятся к наиболее часто регистрируемым нежелательным реакциям в клинических исследованиях (а также при пострегистрационном применении). Кроме того, профиль безопасности сходен для различных лекарственных форм, терапевтических показаний, возрастных групп и популяций пациентов. Зависимости нежелательных реакций от дозы выявлено не было.
Табличный список нежелательных реакций
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы или подозревались в ходе клинических исследований эзомепразола и после его выхода на рынок. Ни одна из реакций не была дозозависимой. Нежелательные реакции классифицированы по частоте:
очень часто (≥ 1/10),
часто (от ≥ 1/100 до < 1/10),
нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100),
редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000),
очень редко (< 1/10 000),
частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко: лейкопения, тромбоцитопения
Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция / анафилактический шок.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: периферические отеки
Редко: гипонатриемия
Частота неизвестна: гипомагниемия (см. раздел 4.4); тяжелая гипомагниемия может ассоциироваться с гипокальциемией. Гипомагниемия также может ассоциироваться с гипокалиемией.
Нарушения психики
Нечасто: бессонница.
Редко: возбуждение, спутанность сознания, депрессия.
Очень редко: агрессия, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Нечасто: головокружение, парестезия, сонливость.
Редко: нарушения вкуса.
Нарушения со стороны органа зрения
Редко: нечеткость зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: вертиго.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко: бронхоспазм.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боли в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота.
Нечасто: сухость во рту.
Редко: стоматит, желудочно-кишечный кандидоз.
Частота неизвестна: микроскопический колит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: повышение активности печеночных ферментов.
Редко: гепатит с желтухой или без нее.
Очень редко: печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с предшествующим тяжелым нарушением функции печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: дерматит, зуд, сыпь, крапивница.
Редко: алопеция, фотосенсибилизация.
Очень редко: многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла.
Частота неизвестна: подострая кожная красная волчанка (см. раздел 4.4).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто: перелом шейки бедра, костей запястья и позвоночника (см. раздел 4.4).
Редко: артралгия, миалгия.
Очень редко: мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень редко: интерстициальный нефрит; у некоторых пациентов одновременно сообщалось о почечной недостаточности.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Очень редко: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко: недомогание, повышенное потоотделение.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного препарата. Медицинские работники сообщают о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности: Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и изделий медицинского назначения (ANSM) и сеть региональных центров фармаконадзора — веб-сайт: www.ansm.santé.fr.
4.9. Передозировка
На сегодняшний день опыт преднамеренной передозировки крайне ограничен. Симптомы, описанные при приеме 280 мг, включают желудочно-кишечные расстройства и признаки утомляемости. Однократные дозы 80 мг эзомепразола переносились хорошо. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен. В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим и направленным на поддержание жизненно важных функций.
5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: препараты для лечения заболеваний, связанных с нарушением кислотности, ингибиторы протонной помпы, код АТХ: A02BC05.
Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает желудочную секрецию соляной кислоты посредством специфически направленного механизма действия. Он является специфическим ингибитором протонной помпы в париетальных клетках. Оба изомера омепразола, R и S, обладают сходной фармакодинамической активностью.
Механизм действия
Эзомепразол является слабым основанием. Он накапливается и переходит в активную форму в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент H+K+-АТФазу (протонную помпу), базальную и стимулированную кислотную секрецию.
Фармакодинамические эффекты
После перорального приема 20 и 40 мг эзомепразола антисекреторный эффект наступает в течение 1 часа. После повторного применения 20 мг эзомепразола 1 раз в сутки в течение 5 дней максимальное выделение кислоты после стимуляции пентагастрином снижается в среднем на 90 % на 5-й день через 6–7 часов после приема.
После 5 дней перорального приема 20 мг и 40 мг эзомепразола значение внутрижелудочного pH выше 4 поддерживалось соответственно в среднем в течение 13 и 17 часов из 24 часов у пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Доля пациентов, у которых уровень pH составлял > 4 в течение не менее 8, 12 и 16 часов, составляет соответственно 76 %, 54 % и 24 % при дозе эзомепразола 20 мг и 97 %, 92 % и 56 % при дозе эзомепразола 40 мг.
При использовании площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в качестве параметра, отражающего плазменную концентрацию, была продемонстрирована зависимость между ингибированием желудочной секреции соляной кислоты и экспозицией препарата.
Заживление рефлюкс-эзофагита при приеме 40 мг эзомепразола достигается примерно у 78 % пациентов через 4 недели терапии и у 93 % пациентов через 8 недель терапии.
Терапия в течение одной недели эзомепразолом по 20 мг 2 раза в сутки в комбинации с соответствующими антибиотиками приводит к эрадикации H. pylori примерно у 90 % пациентов.
После проведения эрадикационной терапии в течение 1 недели нет необходимости в продолжении монотерапии антисекреторными средствами для заживления язвы и исчезновения симптомов при неосложненной язве двенадцатиперстной кишки.
Во время лечения антисекреторными препаратами уровень сывороточного гастрина повышается в ответ на снижение секреции соляной кислоты. Уровень CgA также увеличивается вследствие снижения кислотности желудка. Повышение уровня CgA может препятствовать проведению тестов для выявления эндокринных опухолей. Согласно литературным данным, терапию ингибитором протонной помпы следует прекратить как минимум за 5 дней до измерения уровня CgA. Если концентрации CgA и гастрина не нормализовались через 5 дней, измерения следует повторить через 14 дней после отмены эзомепразола.
Увеличение количества ECL-клеток, возможно, связанное с повышением концентраций гастрина в сыворотке крови, наблюдалось как у детей, так и у взрослых при длительной терапии эзомепразолом. Эти результаты были расценены как не имеющие клинического значения.
При длительном лечении антисекреторными препаратами с несколько повышенной частотой отмечались железистые кисты желудка. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного ингибирования секреции соляной кислоты: они доброкачественные и обратимые.
Снижение кислотности желудочного сока под действием любых факторов, включая ИПП, приводит к увеличению количества желудочных бактерий, в норме присутствующих в пищеварительном тракте. Лечение ИПП может незначительно повышать риск желудочно-кишечных инфекций, вызываемых такими бактериями, как Salmonella, Campylobacter и, возможно, Clostridium difficile у госпитализированных пациентов.
Клиническая эффективность
В двух исследованиях в сравнении с ранитидином в качестве активного препарата сравнения была показана более высокая эффективность эзомепразола в заживлении язв желудка у пациентов, принимавших НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
В двух исследованиях в сравнении с плацебо была показана более высокая эффективность эзомепразола в профилактике язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимавших НПВП (возраст > 60 лет и/или язвенная болезнь в анамнезе), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Дети и подростки
В исследовании в педиатрической популяции (дети в возрасте от менее 1 года до 17 лет) с ГЭРБ, получавших длительное лечение ИПП, у 61 % детей наблюдались низкие уровни гиперплазии ECL-клеток без известного клинического значения и без развития атрофического гастрита или карциноидных опухолей.
5.2. Фармакокинетические свойства
Всасывание
Эзомепразол нестабилен в кислой среде. Он принимается перорально в форме кишечнорастворимых гранул. In vivo превращение в R-изомер незначительно. Всасывание эзомепразола происходит быстро, максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64 % после однократного приема 40 мг и возрастает до 89 % после повторного приема 1 раз в сутки. Соответствующие значения для дозы 20 мг эзомепразола составляют 50 % и 68 % соответственно. Прием пищи замедляет и снижает всасывание эзомепразола, хотя это не оказывает существенного влияния на его антисекреторный эффект.
Распределение
Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет около 0,22 л/кг. Связывание эзомепразола с белками плазмы составляет 97 %.
Биотрансформация
Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP). Основная часть его метаболизма зависит от полиморфного изофермента CYP2C19, ответственного за образование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Оставшаяся часть зависит от другого специфического изофермента, CYP3A4, ответственного за образование сульфона эзомепразола — основного плазменного метаболита.
Выведение
Приведенные ниже параметры в основном отражают фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP2C19, или «быстрых метаболизаторов».
Общий плазменный клиренс составляет около 17 л/ч после однократной дозы и около 9 л/ч после повторного приема. Период полувыведения из плазмы составляет около 1,3 часа после повторного приема 1 раз в сутки. Эзомепразол полностью выводится из плазмы между приемами, без тенденции к кумуляции при режиме приема 1 раз в сутки.
Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты в желудке. Около 80 % пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть обнаруживается в кале. Менее 1 % исходного вещества обнаруживается в моче.
Линейность / нелинейность
Фармакокинетика эзомепразола изучалась в дозах до 40 мг 2 раза в сутки. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается при повторном введении эзомепразола. Это увеличение зависит от дозы и приводит к непропорциональному возрастанию площади под кривой после повторного введения.
Этот зависящий от времени и дозы эффект обусловлен снижением метаболизма первого прохождения и системного клиренса, вероятно, вызванным ингибированием изофермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом
Особые группы пациентов
Медленные метаболизаторы
Примерно у 2,9–1,5 % популяции отсутствует функциональный фермент CYP2C19; такие лица называются «медленными метаболизаторами». У этих лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, катализируется главным образом CYP3A4. После повторного применения 40 мг эзомепразола 1 раз в сутки средняя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) примерно на 100 % выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрых метаболизаторов). Средний пик концентрации в плазме увеличивается примерно на 60 %. Эти наблюдения не влияют на режим дозирования эзомепразола.
Пожилые люди
Метаболизм эзомепразола существенно не изменяется у пожилых людей (71–80 лет).
Пол
После однократного приема 40 мг эзомепразола средняя площадь под кривой «концентрация-время» примерно на 30 % выше у женщин по сравнению с мужчинами. Никаких различий между полами не наблюдалось после повторного ежедневного приема эзомепразола. Эти наблюдения не влияют на режим дозирования эзомепразола.
Печеночная недостаточность
Метаболизм эзомепразола у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью может быть нарушен. Скорость метаболизма снижена у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что приводит к удвоению площади под кривой «концентрация-время» эзомепразола. Следовательно, максимальная доза 20 мг не должна превышаться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Эзомепразол и его основные метаболиты не проявляют тенденции к кумуляции при однократном приеме в сутки.
Почечная недостаточность
Исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за выведение исходного вещества, метаболизм эзомепразола не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.
Дети и подростки
Подростки 12–18 лет:
После повторного приема доз 20 мг и 40 мг эзомепразола общая экспозиция (AUC) и время достижения максимальной концентрации в плазме (tmax) у детей в возрасте от 12 до 18 лет были аналогичны значениям, наблюдавшимся у взрослых для обеих доз эзомепразола.
5.3. Доклинические данные по безопасности
Доклинические исследования не выявили особой опасности для человека на основании стандартных исследований токсичности при многократном введении, генотоксичности, репродуктивной токсичности и токсичности для развития. Доклинические данные не выявили особой опасности для людей по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной токсичности и токсичности для развития. Нежелательные реакции, не наблюдавшиеся в клинических исследованиях, но отмеченные у животных при уровнях экспозиции, сходных с уровнями клинической экспозиции, и с возможной значимостью для клинического применения, были следующими:
Исследования канцерогенности у крыс с рацемической смесью показали гиперплазию желудочных ECL-клеток и карциноидные опухоли. У крыс эти изменения слизистой желудка являются результатом длительной и выраженной гипергастринемии, вторичной по отношению к снижению желудочной секреции соляной кислоты, и наблюдаются у этого вида животных при длительной терапии ингибиторами кислотной секреции.
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1. Перечень вспомогательных веществ
Гранулы:
Сахарные сферы (сахароза и кукурузный крахмал), повидон K30, лаурилсульфат натрия, поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), макрогол, тальк (E553b), магния карбонат тяжелый, полисорбат 80 (E433), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (30-процентная дисперсия).
Оболочка капсулы:
Желатин (E441), титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172).
6.2. Несовместимость
Не применимо.
6.3. Срок годности
Блистеры/флаконы из ПЭНД: 2 года.
Для флаконов из ПЭНД: после вскрытия флакона использовать препарат в течение 3 месяцев.
6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Блистеры (ОПА/Ал/ПЭ)
Специальных температурных условий хранения не требуется.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
Термоформованные блистеры (ОПА/Ал/ПВХ/Ал)
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
Флаконы из ПЭНД
Специальных температурных условий хранения не требуется.
Хранить флакон плотно закрытым для защиты от влаги.
6.5. Характер и содержимое первичной упаковки
Блистеры из пленки ОПА/Ал/ПЭ + DES холодного формования и алюминиевой фольги: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 и 100 кишечнорастворимых капсул в пачке картонной.
Блистеры из пленки ОПА/Ал/ПВХ/Ал: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 и 100 кишечнорастворимых капсул в пачке картонной.
Флакон из ПЭНД с полипропиленовой крышкой и влагопоглотителем: 98 кишечнорастворимых капсул и капсула с влагопоглотителем в пачке картонной. Не проглатывать капсулу с осушителем, находящуюся во флаконе.
Не все форматы упаковки могут быть представлены на рынке.
6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов и другие манипуляции с препаратом
Введение через желудочный зонд
1. Вскрыть капсулу, высыпать гранулы в подходящий шприц и набрать в шприц около 25 мл воды и около 5 мл воздуха.
Для некоторых типов зондов требуется объем 50 мл воды для диспергирования гранул во избежание закупорки зонда.
2. Немедленно встряхнуть шприц для распределения гранул в суспензии.
3. Удерживать шприц наконечником вверх и убедиться, что наконечник не засорен суспензией.
4. Присоединить зонд к шприцу, сохраняя описанное выше положение.
5. Встряхнуть шприц, затем расположить его наконечником вниз. Немедленно ввести 5–10 мл в зонд. Затем вернуть шприц в положение наконечником вверх и встряхнуть его (шприц должен удерживаться в положении наконечником вверх во избежание закупорки наконечника).
6. Перевернуть шприц наконечником вниз и снова немедленно ввести 5–10 мл в зонд. Повторять эту операцию до полного опорожнения шприца.
7. Снова набрать в шприц 25 мл воды и 5 мл воздуха и при необходимости повторить шаг 5, чтобы в шприце не осталось осадка. Для некоторых зондов требуется объем 50 мл воды.
Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с действующими нормативными требованиями.
7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
SANDOZ
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS PERRET
8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
34009 499 433 9 5 : блистер(ы) из полиамида, алюминия, полиэтилена по 7 капсул.
34009 499 434 5 6 : блистер(ы) из полиамида, алюминия, полиэтилена по 14 капсул.
34009 499 435 1 7 : блистер(ы) из полиамида, алюминия, полиэтилена по 28 капсул.
34009 579 121 3 0 : блистер(ы) из полиамида, алюминия, полиэтилена по 50 капсул.
34009 274 177 5 7 : блистер(ы) из полиамида, алюминия, поливинилхлорида, алюминия по 7 капсул.
34009 274 178 1 8 : блистер(ы) из полиамида, алюминия, поливинилхлорида, алюминия по 14 капсул.
34009 274 179 8 6 : блистер(ы) из полиамида, алюминия, поливинилхлорида, алюминия по 28 капсул.
34009 585 058 8 1 : блистер(ы) из полиамида, алюминия, поливинилхлорида, алюминия по 50 капсул.
9. ДАТА ПЕРВОЙ РЕГИСТРАЦИИ / ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ (ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)
[заполняется впоследствии держателем]
10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
[заполняется впоследствии держателем]
11. ДОЗИМЕТРИЯ
Не применимо.
12. ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Не применимо.
УСЛОВИЯ НАЗНАЧЕНИЯ И ОТПУСКА
Список II
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 15/04/2016
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ESOMEPRAZOLE SANDOZ 20 mg, gélule gastro-résistante
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule gastro-résistante contient 20 mg d’ésoméprazole (sous la forme d’ésoméprazole magnésium dihydraté).
Excipient à effet notoire : chaque gélule gastro-résistante contient 28,46 à 32,56 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule gastro-résistante.
Le corps et la tête sont de couleur rose pâle ; les gélules contiennent des granules blancs à blanchâtres.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
ESOMEPRAZOLE SANDOZ 20 mg, gélule gastro-résistante est indiqué chez l’adulte dans :
Reflux gastro-œsophagien (RGO)
· traitement de l’œsophagite érosive par reflux,
· traitement d’entretien et prévention des récidives après cicatrisation d’une œsophagite par reflux gastro-œsophagien,
· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).
En association à une antibiothérapie appropriée, éradication de Helicobacter pylori pour
· cicatrisation de l’ulcère duodénal en cas d’infection par Helicobacter pylori et,
· prévention de la récidive de l’ulcère gastro-duodénal en cas d’infection par Helicobacter pylori.
Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi
· cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d’AINS,
· prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d’AINS, chez les patients à risque.
Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison
Population pédiatrique
ESOMEPRAZOLE SANDOZ, gélule gastro-résistante est indiqué chez l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans dans :
Reflux gastro-œsophagien (RGO)
· traitement de l’œsophagite érosive par reflux,
· traitement d’entretien et prévention des récidives après cicatrisation d’une œsophagite par reflux gastro-œsophagien,
· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).
En association à des antibiotiques dans le traitement de l’ulcère duodénal du à Helicobacter pylori.
4.2. Posologie et mode d’administration
Adultes
Reflux gastro-œsophagien (RGO)
· traitement de l’œsophagite érosive par reflux : 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.
Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l’œsophagite n’est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.
· traitement d’entretien et prévention des récidives après cicatrisation d’une œsophagite par reflux gastro-œsophagien : 20 mg une fois par jour,
· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO) : 20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si les symptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doivent être pratiqués. Après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jour permettent d’assurer le contrôle des récidives symptomatiques. 20 mg peuvent être administrés une fois par jour à la demande, en fonction des besoins. Chez les patients traités par un AINS, susceptibles de développer un ulcère gastro-duodénal, l’administration à la demande n’est pas recommandée pour le contrôle ultérieur des symptômes.
En association à une antibiothérapie appropriée, éradication de Helicobacter pylori pour
· cicatrisation de l’ulcère duodénal en cas d’infection par Helicobacter pylori et,
· prévention de la récidive de l’ulcère gastro-duodénal en cas d’infection par Helicobacter pylori : 20 mg ESOMEPRAZOLE associé à 1 g d’amoxicilline et à 500 mg de clarithromycine, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.
Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi
· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d’AINS : la posologie usuelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement est de 4 à 8 semaines.
· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d’AINS, chez les patients à risque : 20 mg une fois par jour.
Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison
La dose initiale recommandée est de 40 mg d’ESOMEPRAZOLE deux fois par jour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mg d’ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en deux prises.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale. En raison de l’expérience limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, l’utilisation d’ESOMEPRAZOLE chez ces patients requiert une attention particulière (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.
Population pédiatrique
Adolescents à partir de l’âge de 12 ans
Reflux gastro-œsophagien (RGO)
· traitement de l’œsophagite érosive par reflux : 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.
Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l’œsophagite n’est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.
· traitement d’entretien et prévention des récidives après cicatrisation d’une œsophagite par reflux gastro-œsophagien : 20 mg une fois par jour.
· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO) : 20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si les symptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doivent être pratiqués. Après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jour permettent d’assurer le contrôle des récidives symptomatiques.
Traitement de l’ulcère duodénal dû à une infection par Helicobacter pylori :
Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir compte des recommandations officielles nationales, régionales et locales, concernant la résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours, mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l’utilisation adéquate de ces antibiotiques.
Le traitement devra être surveillé par un spécialiste.
La posologie recommandée est la suivante:
Poids | Posologie |
30 - 40 kg | Association avec deux antibiotiques: ESOMEPRAZOLE SANDOZ 20 mg, amoxicilline 750 mg et clarithromycine 7,5 mg/kg de poids corporel sont tous administrés simultanément deux fois par jour pendant 1 semaine. |
> 40 kg | Association avec deux antibiotiques: ESOMEPRAZOLE SANDOZ 20 mg, amoxicilline 1 g et clarithromycine 500 mg sont tous administrés simultanément deux fois par jour pendant 1 semaine. |
Enfants de moins de 12 ans
ESOMEPRAZOLE ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans en l’absence de données disponibles.
Mode d’administration
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau. Les gélules ne doivent pas être mâchées ni croquées.
Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules doivent être ouvertes et les granules doivent être dispersés dans un demi-verre d’eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l’enrobage entérique peut être dissout. Boire la solution aqueuse contenant les granules immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre en le remplissant à moitié et le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.
Pour les patients ne pouvant pas avaler, les gélules peuvent être ouvertes et les granules dispersés dans de l’eau non gazeuse et administrés par sonde gastrique. Il est important de s’assurer préalablement et minutieusement que la seringue et la sonde choisies sont appropriées (voir rubrique 6.6).
Ne pas avaler la capsule dessiccante présente dans le conditionnement.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tels que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être exclue car ESOMEPRAZOLE peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.
Traitement d’entretien
Les patients recevant un traitement d’entretien (et ceux, plus particulièrement, traités pendant plus d’un an) doivent être suivis régulièrement.
Traitement à la demande
Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leur symptomatologie.
Eradication d’Helicobacter pylori
En cas de prescription de l’ésoméprazole pour une éradication de Helicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous les composants de la trithérapie d’éradication doivent être prises en considération. La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc les contre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent être prises en compte lorsqu’un traitement d’éradication est pris concomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.
Infections gastro-intestinales
Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d’infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).
Absorption de la vitamine B12
Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acides gastriques, l’ésoméprazole peut diminuer l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison de l’hypo-ou de l’achlorhydrie. Cela devra être pris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patients ayant une réserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risque entrainant la diminution de l’absorption de la vitamine B12.
Hypomagnésémie
Des cas d’hypomagnésémie sévères ont été rapportés chez des patients traités par des IPPs tels que l’ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendant un an. Des manifestations graves d’hypomagnésémie telles que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, vertiges et arythmies ventriculaires peuvent survenir. Ces manifestations graves peuvent débuter de manière insidieuse et passer inaperçues. Chez la plupart des patients affectés, l’hypomagnésémie régresse après un apport en magnésium et l’arrêt de l’IPP.
Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d’association des IPPs avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvant induire une hypomagnésémie (tels que les diurétiques), les professionnels de santé doivent envisager un dosage du taux de magnésium sanguin avant de débuter le traitement par IPP puis régulièrement au cours du traitement.
Risque de fracture
Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier lorsqu’ils sont utilisés à des doses élevées et sur de longues périodes (>1 an), peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, principalement chez les personnes âgées ou en présence d’autres facteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs de risque.
Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur et recevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.
Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)
Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés dans de très rares cas à des LECS. Si des lésions apparaissent, notamment au niveau de zones cutanées exposées au soleil, et si elles s’accompagnent d’arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d’arrêter ESOMEPRAZOLE SANDOZ. La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.
Association avec d’autres médicaments
L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée inévitable, une surveillance clinique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.
L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l’oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.
En cas de prescription d’un traitement d’ésoméprazole à la demande, l’impact sur les interactions avec d’autres médicaments doit être pris en considération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques de l’ésoméprazole (voir rubrique 4.5).
Interférence avec les tests de laboratoire
Une augmentation du niveau de la Chromogranine A (CgA) peut interférer lors des tests réalisés pour des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement avec l’ésoméprazole doit être arrêté pendant au moins cinq jours avant les mesures de la CgA (voir rubrique 5.1).
Informations particulières sur certains composants
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.
4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets de l’ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments
Inhibiteurs de protéases
Des interactions entre l’oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L’importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L’augmentation du pH gastrique observée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l’absorption des inhibiteurs de protéases. Il existe d’autres mécanismes d’interactions qui se font via l’inhibition du CYP2C19.
Pour l’atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sont associés à l’oméprazole ; l’administration concomitante d’oméprazole et de ces médicaments n’est donc pas recommandée. L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle de l’exposition à l’atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’effet de l’oméprazole sur l’exposition à l’atazanavir. L’association d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30 % l’exposition à l’atazanavir en comparaison à l’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul. L’association d’oméprazole (40 mg une fois par jour) a diminué de 36-39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75-92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8. Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, une administration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et une administration concomitante d’ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique (80-100 %) a été rapportée en association avec l’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l’amprenavir (associé au ritonavir). Un traitement avec l’ésoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition à l’amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement par l’oméprazole 40 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au lopinavir (associé au ritonavir).
Methotrexate
Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chez certains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avec les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l’administration de fortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par ésoméprazole peut être nécessaire.
Tacrolimus
Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observée en cas d’administration concomitante avec l’ésoméprazole. Une surveillance renforcée des concentrations de tacrolimus ainsi que de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée, et la dose de tacrolimus ajustée si nécessaire.
Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH
L’inhibition de l’acide gastrique au cours du traitement avec l’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenter l’absorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.
Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastrique, l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole, l’itraconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorption de médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement par ésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). La toxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attention particulière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit donc être renforcée.
Médicaments métabolisés par le CYP2C19
L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation de l’ésoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.
Diazepam
Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19.
Phénytoïne
L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l’arrêt du traitement avec l’ésoméprazole.
Voriconazole
L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat du CYP2C19), avec Cmax et ASCτ augmentés respectivement de 15 et 41 %.
Cilostazol
Comme l’oméprazole, l’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude en cross over, l’oméprazole, administré à la dose de 40 mg à des sujets sains a augmenté la Cmax et l’ASC du cilostazol de 18% et 26% respectivement, et de l’un de ses métabolites actifs de 29% et 69% respectivement.
Cisapride
Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l’espace QTc observée après administration du cisapride seul n’est pas majorée lors de l’administration concomitante du cisapride avec l’ésoméprazole (voir rubrique 4.4).
Warfarine
Un essai clinique a montré que lors de l’administration de 40 mg d’ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur le marché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant de l’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.
Clopidogrel
Les résultats des études chez les sujets sains ont montré une interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg par jour en dose d’entretien) et l’ésoméprazole (40 mg par jour par voie orale) entraînant une diminution de l’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 40 % en moyenne et une diminution de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) de 14 % en moyenne.
Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’exposition d’environ 40 % du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de la prise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acide acétylsalicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec le clopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaient identiques dans les deux groupes.
Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d’une interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) de l’ésoméprazole en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées à la fois dans des études observationnelles et cliniques. Par précaution, l’utilisation concomitante de l’ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.
Médicaments étudiés sans interaction cliniquement pertinente
Amoxicilline et quinidine
Il a été montré que l’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.
Naproxène ou rofécoxib
Les études évaluant l’administration concomitante de l’ésoméprazole avec soit le naproxène soit le rofécoxib n’ont pas identifié d’interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes pendant les études à court terme.
Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ésoméprazole
Médicaments inhibiteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4
L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L’administration concomitante d’ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour), conduit à un doublement de l’aire sous la courbe (ASC) de l’ésoméprazole. L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de plus du double de l’exposition à l’ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4, a entraîné une augmentation de l’ASCτ de l’oméprazole de 280 %.
Un ajustement systématique de la dose de l’ésoméprazole n’est pas nécessaire dans l’une ou l’autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué.
Médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4
Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution des taux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme de l’ésoméprazole.
Population pédiatrique
Des études d’interaction ont été réalisées chez l’adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données cliniques lors de grossesses exposées à l’ésoméprazole sont insuffisantes. Les données issues d’études épidémiologiques sur un nombre élevé de grossesses exposées à l’oméprazole, mélange racémique, n’ont révélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chez l’animal avec l’ésoméprazole n’ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif ou fœtotoxique. Les études chez l’animal avec le mélange racémique n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l’accouchement ou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.
Un nombre modéré de données chez les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique chez le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Allaitement
L’excrétion dans le lait maternel de l’ésoméprazole n’est pas connue. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chez chez les nouveau-nés et les nourrissons. L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.
Fertilité
Les études chez l’animal avec un mélange racémique d’oméprazole administré par voie orale n’ont pas mis en évidence d’effets sur la fertilité.
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ESOMEPRAZOLE a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Des effets indésirables tels que des étourdissements (peu fréquents) et une vision trouble (rare) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients présentant de tels effets indésirables doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les céphalées, les douleurs abdominales, les diarrhées et les nausées sont parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques (et également lors de l’utilisation post-commercialisation). De plus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations, indications de traitement, tranches d’âge et populations de patients. Aucun effet indésirable lié à la dose n’a été identifié.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l’ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence :
· très fréquent (≥ 1/10),
· fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),
· peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),
· rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),
· très rare (< 1/10 000),
· fréquence indéterminée (ne peut pas être déterminée d’après les données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare : leucopénie, thrombocytopénie
Très rare : agranulocytose, pancytopénie
Affections du système immunitaire
Rare : réactions d’hypersensibilité telles que fièvre, angio-œdème, réaction/choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : œdème périphérique
Rare : hyponatrémie
Fréquence indéterminée : hypomagnésémie (voir rubrique 4.4) une hypomagnésémie sévère peut être associée à une hypocalcémie. Une hypomagnésémie peut être associée à une hypokaliémie.
Affections psychiatriques
Peu fréquent : insomnie.
Rare : agitation, confusion, dépression.
Très rare : agressivité, hallucinations.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : étourdissements, paresthésie, somnolence.
Rare : troubles du goût.
Affections oculaires
Rare : vision trouble.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : vertiges.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare : bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence, nausées /vomissements.
Peu fréquent : sécheresse buccale.
Rare : stomatite, candidose gastro-intestinale.
Fréquence indéterminée : colite microscopique.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.
Rare : hépatite avec ou sans ictère.
Très rare : insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère préexistante.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : dermatite, prurit, rash, urticaire.
Rare : alopécie, photosensibilisation.
Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.
Fréquence indéterminée : Lupus érythémateux cutané subaigu (voir rubrique 4.4).
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : Fracture de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale (voir rubrique 4.4).
Rare : arthralgie, myalgie.
Très rare : faiblesse musculaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare : néphrite interstitielle ; chez certains patients une insuffisance rénale a été rapportée simultanément.
Affections des fonctions reproductives et du sein
Très rare : gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Rare : malaise, augmentation de la sudation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
A ce jour, l’expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d’une prise de 280 mg sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de 80 mg d’ésoméprazole ont été bien tolérées. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu. L’ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n’est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les troubles liés à l’acidité, inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC : A02BC05.
L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.
Mécanisme d’action
L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K+-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.
Effets pharmacodynamiques
Après une prise orale de 20 et 40 mg d’ésoméprazole, l’apparition de l’effet anti-sécrétoire survient dans un délai d’une heure. Après administrations répétées de 20 mg d’ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heures après la prise.
Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est > 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d’ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d’ésoméprazole.
En utilisant l’aire sous la courbe (ASC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétion gastrique acide et l’exposition a été démontrée.
La cicatrisation de l’œsophagite par reflux avec l’ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.
Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés aboutit à une éradication d’H. pylori chez environ 90 % des patients.
Après un traitement d’éradication d’une semaine, il n’est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d’ulcère duodénal non compliqué.
Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration de gastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide. La CgA augmente également à cause de la diminution de l’acidité gastrique. Une augmentation du niveau de CgA peut interférer lors des tests pour les tumeurs endocrines. Selon la littérature, le traitement par inhibiteur de la pompe à protons doit être interrompu au moins 5 jours avant les mesures de la CgA. Si les concentrations en CgA et en gastrine ne se sont pas normalisées après 5 jours, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par ésoméprazole.
Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée à la fois chez les enfants et les adultes traités au long cours avec l’ésoméprazole. Ces résultats ont été considérés comme non cliniquement significatifs.
Lors d’un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d’une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes et apparaissent réversibles.
La diminution de la sécrétion acide gastrique, quelle qu’en soit la cause, notamment celle induite par les IPP, augmente la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d’infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella, Campylobacter et possiblement dues au Clostridium difficile chez les patients hospitalisés.
Efficacité clinique
Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, une meilleure efficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.
Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleure efficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans la prévention des ulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 ans et/ou antécédents d’ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.
Population pédiatrique
Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgés de moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPP au long cours, 61% des enfants ont présenté des niveaux faibles d’hyperplasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sans développement d’une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s’administre par voie orale sous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère R est négligeable. L’absorption de l’ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % après administrations répétées d’une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d’ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement. La prise d’aliments retarde et diminue l’absorption de l’ésoméprazole bien que cela n’ait pas d’influence significative sur l’effet anti-sécrétoire de l’ésoméprazole.
Distribution
Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre chez le sujet sain est d’environ 0,22 l/kg. La liaison de l’ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.
Biotransformation
L’ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l’enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l’ésoméprazole. La partie restante est dépendante d’une autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique.
Élimination
Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle ou métaboliseurs rapides.
La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l/h après une dose unique et d’environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d’élimination est d’environ 1,3 heure après administrations répétées d’une prise par jour. L’ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prise par jour.
Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet sur la sécrétion des acides gastriques. Environ 80 % de la dose d’ésoméprazole administrée par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvée dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l’ésoméprazole a été étudiée pour des doses allant jusqu’à 40 mg deux fois par jour. L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétées d’ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une augmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l’aire sous la courbe après administrations répétées.
Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone
Populations spécifiques
Métaboliseurs lents
Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l’ésoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d’une prise par jour de 40 mg d’ésoméprazole, la moyenne de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d’environ 60 %. Ces observations n’ont pas de conséquence sur la posologie de l’ésoméprazole.
Personnes âgées
Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).
Sexe
Après administration d’une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole, la moyenne de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d’environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l’homme. Aucune différence entre les sexes n’a été observée après administrations répétées quotidiennes d’ésoméprazole. Ces observations n’ont pas de conséquence sur la posologie de l’ésoméprazole.
Insuffisants hépatiques
Le métabolisme de l’ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l’ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. L’ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l’accumulation avec une seule prise par jour.
Insuffisants rénaux
Aucune étude n’a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Comme le rein est responsable de l’élimination des métabolites de l’ésoméprazole mais pas de l’élimination de la molécule mère, le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale.
Population pédiatrique
Adolescents 12 - 18 ans :
Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, l’exposition totale (ASC) et le temps d’atteinte des concentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux doses d’ésoméprazole.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études précliniques n’ont pas révélé de risque particulier chez l’homme, à partir des études classiques de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et le développement. Les données précliniques ne révèlent pas de risque particulier pour les humains d’après les études classiques de pharmacologie de sécurité, de toxicité de doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction et le développement. Les effets indésirables non observés dans les études cliniques mais observés chez l’animal à des niveaux d’exposition similaires aux niveaux d’exposition clinique et avec une incidence possible sur l’utilisation en clinique étaient les suivants :
Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d’une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Granulés :
Sphères de sucre (saccharose et amidon de maïs), povidone K30, laurilsulfate de sodium, poly (alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol, talc (E553b), carbonate de magnésium lourd, polysorbate 80 (E433), copolymère d’acide méthacrylique-acrylate d’éthyle (1/1) (dispersion à 30 pour cent).
Enveloppe de la gélule :
Gélatine (E441), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
Plaquettes/flacons en PEHD : 2 ans.
Pour les flacons en PEHD: après ouverture du flacon, utiliser le médicament dans les 3 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Plaquettes (OPA/Alu/PE)
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
Plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC/Alu)
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.
Flacons en PEHD
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes constituées d’un film en OPA/Alu/PE + DES formé à froid et d’un film d’aluminium : 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélules gastro-résistantes, dans une boîte.
Plaquettes constituées d’un film OPA/Alu/PVC/Alu : 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélules gastro-résistantes, dans une boîte.
Flacon en PEHD avec bouchon en PP et déshydratant : 98 gélules gastro-résistantes et capsule de déshydratant, dans une boîte. Ne pas avaler la capsule de déshydratant contenue dans le flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Administration par sonde gastrique
1. Ouvrir la gélule et verser les granules dans une seringue appropriée et remplir la seringue avec environ 25 ml d’eau et environ 5 ml d’air.
Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d’eau est nécessaire pour disperser les granules afin d’éviter l’obstruction de la sonde.
2. Remuer immédiatement la seringue pour disperser les granules dans la suspension.
3. Maintenir la seringue embout en l’air et vérifier que l’embout n’est pas obstrué par la dispersion.
4. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décrite ci-dessus.
5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecter immédiatement 5-10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue embout vers le haut et l’agiter (la seringue doit être maintenue position embout vers le haut afin d’empêcher l’obstruction de l’embout)
6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement à nouveau 5-10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu’à ce que la seringue soit vide.
7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d’eau et 5 ml d’air et répéter l’étape 5, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans la seringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d’eau est nécessaire.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 499 433 9 5 : plaquette(s) polyamide aluminium polyéthylène de 7 gélule(s).
· 34009 499 434 5 6 : plaquette(s) polyamide aluminium polyéthylène de 14 gélule(s).
· 34009 499 435 1 7 : plaquette(s) polyamide aluminium polyéthylène de 28 gélule(s).
· 34009 579 121 3 0 : plaquette(s) polyamide aluminium polyéthylène de 50 gélule(s).
· 34009 274 177 5 7 : plaquette(s) polyamide aluminium polychlorure de vinyle aluminium de 7 gélule(s).
· 34009 274 178 1 8 : plaquette(s) polyamide aluminium polychlorure de vinyle aluminium de 14 gélule(s).
· 34009 274 179 8 6 : plaquette(s) polyamide aluminium polychlorure de vinyle aluminium de 28 gélule(s).
· 34009 585 058 8 1 : plaquette(s) polyamide aluminium polychlorure de vinyle aluminium de 50 gélule(s).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II