ESOMEPRAZOLE MYLAN 20 mg (ésoméprazole), gélule gastro-résistante
| PZN | FR2736633 |
| EAN | 3400927366338 |
| Производитель | Mylan Sas |
| Форма | Капли |
| Ёмкость | 1x28 |
| Рецепт | требуется |
Аннотация
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ANSM — Дата обновления: 03/04/2013
1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ESOMEPRAZOLE MYLAN 20 мг, капсулы кишечнорастворимые
2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая капсула содержит 20 мг эзомепразола (в форме эзомепразола магния дигидрата).
Вспомогательные вещества: каждая капсула содержит 8,05 мг сахарозы, 1,85 микрограмма метилпарагидроксибензоата (E218) и 0,56 микрограмма пропилпарагидроксибензоата (E216).
Полный список вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Капсулы кишечнорастворимые.
Капсулы с непрозрачной желтой крышечкой и непрозрачным белым корпусом с черной маркировкой «20 mg» на крышечке и корпусе. Капсула содержит сферические микрогранулы от желтоватого до сероватого цвета.
4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1. Показания к применению
Капсулы ESOMEPRAZOLE MYLAN 20 мг, капсулы кишечнорастворимые, показаны при:
Гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)
Лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита.
Поддерживающее лечение и профилактика рецидивов после заживления эрозивного рефлюкс-эзофагита.
Симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
В комбинации с соответствующей антибактериальной терапией эрадикация Helicobacter pylori для заживления язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, и профилактики рецидивов пептических язв, ассоциированных с Helicobacter pylori.
Пациенты, нуждающиеся в длительной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП):
Заживление язв желудка, связанных с приемом НПВП.
Профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВП, у пациентов группы риска.
Лечение синдрома Золлингера — Эллисона.
4.2. Способ применения и дозы
Капсулы следует проглатывать целиком, запивая жидкостью. Их нельзя разжевывать или раскусывать.
Пациентам с затруднением глотания капсулы можно вскрыть и растворить их содержимое в половине стакана негазированной воды. Другие жидкости использовать нельзя, так как кишечнорастворимая оболочка может раствориться. Перемешать и выпить жидкость с гранулами сразу или в течение 30 минут. Ополоснуть стакан половиной стакана воды и выпить. Гранулы нельзя разжевывать или раскусывать.
Для пациентов, которые не могут глотать, содержимое капсул можно диспергировать в негазированной воде и ввести через желудочный зонд.
Важно предварительно тщательно убедиться, что выбранные зонд и шприц подходят для этой цели.
Инструкции по приготовлению и введению через желудочный зонд приведены в разделе 6.6.
Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ):
Лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита
40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель.
Дополнительный 4-недельный курс лечения рекомендуется пациентам, у которых эзофагит не зажил или симптомы сохраняются.
Поддерживающее лечение и профилактика рецидивов после заживления рефлюкс-эзофагита
20 мг 1 раз в сутки.
Симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)
20 мг 1 раз в сутки у пациентов без эзофагита. Если симптомы сохраняются после 4 недель, может потребоваться дополнительное обследование. У взрослых после устранения симптомов прием 20 мг 1 раз в сутки «по требованию», в зависимости от необходимости, позволяет контролировать рецидивы симптомов. У пациентов, принимающих НПВП, с риском развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, прием препарата «по требованию» не рекомендуется для последующего контроля симптомов.
Взрослые
В комбинации с соответствующей антибактериальной терапией эрадикация Helicobacter pylori для:
заживления язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, и
профилактики рецидивов язвы желудка и двенадцатиперстной кишки при инфекции Helicobacter pylori:
20 мг препарата ESOMEPRAZOLE MYLAN в комбинации с амоксициллином 1 г и кларитромицином 500 мг, все компоненты 2 раза в сутки в течение 7 дней.
Пациенты, нуждающиеся в длительной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)
Заживление язв желудка, связанных с приемом НПВП: обычная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения составляет 4–8 недель.
Профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВП, у пациентов группы риска: 20 мг 1 раз в сутки.
Лечение синдрома Золлингера — Эллисона
Рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг 2 раза в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и продолжать лечение столько времени, сколько это клинически необходимо. На основании имеющихся клинических данных, у большинства пациентов контроль достигается при дозах от 80 до 160 мг эзомепразола в сутки. При дозировках более 80 мг в сутки суточную дозу следует делить на 2 приема.
Дети младше 12 лет
ESOMEPRAZOLE MYLAN не следует применять у детей младше 12 лет ввиду отсутствия данных.
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекции дозы при почечной недостаточности не требуется. Ввиду ограниченного опыта применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, применять ESOMEPRAZOLE MYLAN у таких пациентов следует с осторожностью (см. раздел 5.2).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Коррекции дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Не следует превышать максимальную дозу 20 мг препарата ESOMEPRAZOLE MYLAN у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел 5.2).
Пожилые пациенты
Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
4.3. Противопоказания
Известная гиперчувствительность к эзомепразолу, замещенным бензимидазолам или любому из вспомогательных веществ.
Эзомепразол не следует принимать одновременно с нелфинавиром (см. раздел 4.5).
4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
При наличии любых тревожных симптомов (таких как значительная непреднамеренная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, кровавая рвота или мелена), а также при подозрении на язву желудка или при ее наличии, следует исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку терапия эзомепразолом может сглаживать симптомы и отсрочить постановку диагноза.
Пациенты, получающие поддерживающую терапию (и особенно те, кто лечится более 1 года), должны находиться под регулярным наблюдением.
Пациенты, принимающие препарат по требованию, должны быть предупреждены о необходимости связаться со своим врачом при изменении характера симптомов. При назначении эзомепразола для терапии по требованию следует учитывать возможность лекарственных взаимодействий из-за колебаний концентрации эзомепразола в плазме крови (см. раздел 4.5).
При назначении эзомепразола для эрадикации Helicobacter pylori необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия всех компонентов схемы эрадикации. Кларитромицин является мощным ингибитором CYP3A4, поэтому следует учитывать противопоказания и взаимодействия кларитромицина при одновременном применении эрадикационной терапии с препаратами, метаболизируемыми CYP3A4, такими как цизаприд.
Данный лекарственный препарат содержит сахарозу. Его применение не рекомендуется пациентам с непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы (редкими метаболическими заболеваниями).
Данный лекарственный препарат содержит парагидроксибензоаты и может вызывать аллергические реакции (в том числе отсроченные).
Терапия ингибиторами протонной помпы может приводить к незначительному повышению риска желудочно-кишечных инфекций, вызываемых такими бактериями, как Salmonella и Campylobacter (см. раздел 5.1).
Одновременный прием эзомепразола с атазанавиром не рекомендуется (см. раздел 4.5). Если комбинация атазанавира с ингибитором протонной помпы признана необходимой, рекомендуется тщательный клинический мониторинг в сочетании с увеличением дозы атазанавира до 400 мг со 100 мг ритонавира; доза эзомепразола не должна превышать 20 мг.
4.5. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств
Препараты, всасывание которых зависит от pH
Снижение внутрижелудочной кислотности на фоне терапии эзомепразолом может уменьшать или увеличивать всасывание лекарственных препаратов, если механизм их абсорбции зависит от кислотности желудочного сока.
Как и при одновременном приеме с другими антисекреторными средствами или антацидами, всасывание кетоконазола и итраконазола может снижаться во время терапии эзомепразолом.
Сообщалось о взаимодействии омепразола с некоторыми ингибиторами протеазы. Клиническая значимость и механизмы этих взаимодействий не всегда известны. Повышение pH в желудке при терапии омепразолом может изменять всасывание ингибиторов протеазы. Другие возможные механизмы взаимодействия связаны с ингибированием CYP2C19. При применении омепразола с атазанавиром и нелфинавиром отмечалось снижение их концентраций в плазме крови, поэтому одновременное применение омепразола и этих препаратов не рекомендуется. Применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) в комбинации с атазанавиром 300 мг и ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев приводило к существенному снижению экспозиции атазанавира в плазме (примерно на 75 % для AUC, Cmax и Cmin). Повышение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на плазменные концентрации атазанавира.
Комбинация омепразола (20 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром 400 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев приводила к снижению экспозиции атазанавира приблизительно на 30 % по сравнению с экспозицией, наблюдавшейся при приеме только атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг 1 раз в сутки. Применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) снижало средние показатели AUC, Cmax и Cmin нелфинавира на 36–39 %, а его фармакологически активного метаболита M8 — на 75–92 %.
Для саквинавира (в сочетании с ритонавиром) отмечалось повышение концентрации в плазме крови (на 80–100 %) при одновременном приеме с омепразолом (40 мг 1 раз в сутки). Применение омепразола в дозе 20 мг 1 раз в сутки не влияло на экспозицию дарунавира (в комбинации с ритонавиром) и ампренавира (в комбинации с ритонавиром).
Терапия эзомепразолом 20 мг 1 раз в сутки не влияла на экспозицию ампренавира (как в сочетании с ритонавиром, так и без него). Применение омепразола в дозе 40 мг не изменяло экспозицию лопинавира (в сочетании с ритонавиром).
Ввиду сходства фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола, одновременное применение эзомепразола и атазанавира не рекомендуется, а одновременное применение эзомепразола и нелфинавира противопоказано.
Препараты, метаболизируемые CYP2C19
Эзомепразол ингибирует CYP2C19 — основной изофермент метаболизма эзомепразола. Соответственно, при одновременном применении с препаратами, метаболизируемыми CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и т. д., их концентрации в плазме крови могут повышаться, что может потребовать снижения их доз. Это особенно важно учитывать при назначении эзомепразола для терапии по требованию. Одновременное применение 30 мг эзомепразола приводит к снижению клиренса диазепама (субстрата CYP2C19) на 45 %. Совместный прием 40 мг эзомепразола приводил к повышению остаточной концентрации фенитоина в плазме крови на 13 % у пациентов с эпилепсией. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме при начале или прекращении терапии эзомепразолом. Омепразол (в дозе 40 мг 1 раз в сутки) приводил к повышению концентраций вориконазола (субстрата CYP2C19) в плазме: Cmax и AUC увеличивались на 15 % и 41 % соответственно.
Клиническое исследование показало, что при применении 40 мг эзомепразола у пациентов, получающих варфарин, показатели коагуляции оставались в пределах нормы. Однако в пострегистрационный период были зафиксированы отдельные случаи клинически значимого повышения МНО при комбинированной терапии. Рекомендуется мониторинг в начале и в конце совместной терапии эзомепразолом с варфарином или другими производными кумарина.
У здоровых добровольцев одновременное применение 40 мг эзомепразола приводит к увеличению площади под кривой «концентрация–время» (AUC) на 32 % и удлинению периода полувыведения (t1/2) на 31 % без значимого изменения максимальной концентрации цизаприда в плазме. Незначительное удлинение интервала QTc, наблюдавшееся при приеме одного цизаприда, не увеличивалось при совместном применении цизаприда с эзомепразолом (см. раздел 4.4).
Эзомепразол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.
Краткосрочные исследования по совместному применению эзомепразола с напроксеном или рофекоксибом не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола
Эзомепразол метаболизируется с участием изоферментов CYP2C19 и CYP3A4. Одновременное применение эзомепразола с ингибитором CYP3A4 кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) приводит к удвоению площади под кривой (AUC) эзомепразола. Совместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может приводить к увеличению Cmax и AUC эзомепразола более чем в 2 раза.
Вориконазол, ингибитор CYP2C19 и CYP3A4, вызывал увеличение AUC омепразола на 280 %.
Регулярная коррекция дозы эзомепразола в этих случаях не требуется. Однако коррекцию дозы следует рассмотреть у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, а также при показаниях к длительному лечению.
4.6. Беременность и грудное вскармливание
Беременность
Клинических данных о применении эзомепразола при беременности недостаточно. Данные эпидемиологических исследований большого числа беременностей при приеме рацемической смеси омепразола не выявили тератогенного или фетотоксического действия. Исследования эзомепразола на животных не выявили прямого или косвенного тератогенного или фетотоксического действия.
Исследования рацемической смеси на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на течение беременности, роды или постнатальное развитие. ESOMEPRAZOLE MYLAN следует назначать с осторожностью во время беременности.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли эзомепразол с грудным молоком. Исследования у кормящих женщин не проводились. Следовательно, ESOMEPRAZOLE MYLAN не следует применять в период грудного вскармливания.
4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Влияния не наблюдалось.
4.8. Нежелательные реакции
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы или предполагались в ходе клинических исследований эзомепразола и в пострегистрационный период. Ни один из эффектов не был дозозависимым. Нежелательные реакции классифицированы по частоте возникновения: часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Редко | Лейкопения, тромбоцитопения | |
Очень редко | Агранулоцитоз, панцитопения | ||
Нарушения со стороны иммунной системы | Редко | Реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция / шок | |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Нечасто | Периферические отеки | |
Редко | Гипонатриемия | ||
Нарушения психики | Нечасто | Бессонница | |
Редко | Возбуждение, спутанность сознания, депрессия | ||
Очень редко | Агрессия, галлюцинации | ||
Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Головная боль | |
Нечасто | Головокружение, парестезия, сонливость | ||
Редко | Нарушения вкуса | ||
Нарушения со стороны органа зрения | Редко | Нечеткость зрения | |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Нечасто | Вертиго | |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Редко | Бронхоспазм | |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Часто | Боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота | |
Нечасто | Сухость во рту | ||
Редко | Стоматит и кандидоз желудочно-кишечного тракта | ||
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Нечасто | Повышение активности печеночных ферментов | |
Редко | Гепатит с желтухой или без нее | ||
Очень редко | Печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с исходно тяжелой печеночной недостаточностью | ||
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Нечасто | Дерматит, зуд, сыпь, крапивница | |
Редко | Алопеция, фотосенсибилизация | ||
Очень редко | Многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла | ||
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Редко | Артралгия, миалгия | |
Очень редко | Мышечная слабость | ||
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Очень редко | Интерстициальный нефрит | |
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Очень редко | Гинекомастия | |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Редко | Недомогание, усиление потоотделения |
4.9. Передозировка
На сегодняшний день опыт преднамеренной передозировки крайне ограничен. Симптомы, описанные при приеме 280 мг, включают желудочно-кишечные расстройства и признаки повышенной утомляемости.
Однократный прием 80 мг в сутки переносился хорошо. Специфический антидот неизвестен.
Эзомепразол в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен. В случае передозировки терапия должна быть симптоматической и направленной на поддержание жизненно важных функций.
5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: ИНГИБИТОР ПРОТОННОЙ ПОМПЫ, код АТХ: A02BC05.
Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке благодаря специфически направленному механизму действия. Он является специфическим ингибитором протонной помпы в париетальных клетках. Оба изомера омепразола, R- и S-изомер, обладают сходной фармакодинамической активностью.
Локализация и механизм действия
Эзомепразол является слабым основанием. Он концентрируется и превращается в активную форму в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент H+K+-АТФазу (протонную помпу), а также базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты.
Антисекреторная активность
После перорального приема 20 мг и 40 мг эзомепразола антисекреторный эффект наступает в течение 1 часа. После повторного приема 20 мг эзомепразола 1 раз в сутки в течение 5 дней максимальная выработка кислоты после стимуляции пентагастрином снижается в среднем на 90 % на 5-й день, через 6–7 часов после приема.
После 5 дней перорального приема 20 мг и 40 мг эзомепразола внутрижелудочный pH выше 4 поддерживался соответственно в среднем в течение 13 и 17 часов из 24 часов у пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Доля пациентов, у которых pH > 4 сохранялся в течение как минимум 8, 12 и 16 часов, составляла соответственно 76 %, 54 % и 24 % при приеме 20 мг эзомепразола и 97 %, 92 % и 56 % при приеме 40 мг эзомепразола.
С использованием площади под кривой «концентрация–время» (AUC) в качестве параметра, отражающего плазменную концентрацию, была продемонстрирована зависимость между ингибированием секреции соляной кислоты и площадью под кривой (AUC).
Терапевтические эффекты подавления секреции кислоты
Заживление рефлюкс-эзофагита при приеме эзомепразола 40 мг достигается приблизительно у 78 % пациентов через 4 недели терапии и у 93 % пациентов через 8 недель терапии.
Терапия в течение 1 недели эзомепразолом 20 мг 2 раза в сутки в комбинации с соответствующими антибиотиками приводит к эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90 % пациентов.
После недельного курса эрадикационной терапии при неосложненной язве двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать монотерапию антисекреторным препаратом для заживления язвы и исчезновения симптомов.
Другие эффекты, связанные с подавлением секреции кислоты
Во время лечения антисекреторными препаратами концентрация гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты.
У некоторых пациентов при длительной терапии эзомепразолом наблюдалось увеличение числа ECL-клеток, возможно связанное с повышением сывороточной концентрации гастрина.
При длительной терапии антисекреторными средствами сообщалось о некотором повышении частоты образования фундальных железных кист желудка. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного ингибирования секреции соляной кислоты: они доброкачественные и, по-видимому, обратимые.
Снижение секреции соляной кислоты в желудке по любой причине, включая терапию ингибиторами протонной помпы, приводит к увеличению количества бактерий в желудке, в норме присутствующих в желудочно-кишечном тракте. Терапия ингибиторами протонной помпы может незначительно повышать риск желудочно-кишечных инфекций, вызываемых такими бактериями, как Salmonella и Campylobacter.
В двух исследованиях versus ранитидин, использовавшийся в качестве активного компаратора, была показана более высокая эффективность эзомепразола в заживлении язв желудка у пациентов, принимающих НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
В двух исследованиях versus плацебо, использовавшееся в качестве препарата сравнения, была показана более высокая эффективность эзомепразола в профилактике язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих НПВП (возраст > 60 лет и/или язвенный анамнез), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
5.2. Фармакокинетические свойства
Абсорбция и распределение
Эзомепразол неустойчив в кислой среде. Он принимается внутрь в форме кишечнорастворимых гранул. In vivo превращение в R-изомер незначительно. Абсорбция эзомепразола происходит быстро; максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1–2 часа после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64 % после однократного приема 40 мг и возрастает до 89 % после повторного приема 1 раз в сутки. Соответствующие значения для 20 мг эзомепразола составляют 50 % и 68 % соответственно. Кажущийся объем распределения при равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет около 0,22 л/кг. Связывание эзомепразола с белками плазмы крови составляет 97 %.
Прием пищи замедляет и снижает всасывание эзомепразола, хотя это не оказывает существенного влияния на антисекреторный эффект эзомепразола.
Метаболизм и выведение
Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP). Основная часть его метаболизма зависит от полиморфного изофермента CYP2C19, отвечающего за образование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Оставшаяся часть зависит от другого специфического изофермента, CYP3A4, отвечающего за образование сульфона эзомепразола — основного метаболита в плазме.
Приведенные ниже параметры в основном отражают фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP2C19, то есть у «быстрых метаболизаторов».
Общий плазменный клиренс составляет около 17 л/ч после однократной дозы и около 9 л/ч после повторного приема. Период полувыведения из плазмы составляет около 1,3 часа после повторного приема 1 раз в сутки. Фармакокинетика эзомепразола изучалась в дозах до 40 мг 2 раза в сутки. Площадь под кривой «концентрация–время» в плазме увеличивается при повторном приеме эзомепразола. Это увеличение является дозозависимым и приводит к непропорционально большему увеличению площади под кривой после повторного приема. Этот зависимый от времени и дозы эффект обусловлен снижением метаболизма первого прохождения и системного клиренса, вероятно, вызванным ингибированием изофермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом. Эзомепразол полностью выводится из плазмы в интервале между приемами без тенденции к кумуляции при приеме 1 раз в сутки.
Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты. Около 80 % пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть обнаруживается в кале. Менее 1 % исходного вещества обнаруживается в моче.
Особые группы пациентов
Приблизительно у 2,9–1,5 % популяции отсутствует функциональный изофермент CYP2C19; такие лица называются "«медленными метаболизаторами»". У этих лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, катализируется преимущественно CYP3A4. После повторного приема эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки средняя площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) в плазме примерно на 100 % выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с сохранной функцией фермента CYP2C19 (быстрых метаболизаторов). Средний пик концентрации в плазме крови повышается приблизительно на 60 %.
Эти данные не влияют на режим дозирования эзомепразола.
Метаболизм эзомепразола существенно не изменяется у пожилых пациентов (71–80 лет).
После однократного приема 40 мг эзомепразола средняя площадь под кривой «концентрация–время» в плазме примерно на 30 % выше у женщин по сравнению с мужчинами. Никаких различий между полами не наблюдалось после повторного ежедневного приема эзомепразола. Эти особенности не влияют на дозирование эзомепразола.
Пациенты с нарушением функции печени
Метаболизм эзомепразола у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью может нарушаться. Скорость метаболизма снижена у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что приводит к удвоению площади под кривой «концентрация–время» эзомепразола в плазме. Следовательно, максимальная доза 20 мг не должна превышаться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Эзомепразол и его основные метаболиты не проявляют тенденции к кумуляции при приеме 1 раз в сутки.
Пациенты с нарушением функции почек
Исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не исходного вещества, метаболизм эзомепразола у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется.
Подростки от 12 до 18 лет
После применения повторных доз 20 мг и 40 мг эзомепразола общая экспозиция (AUC) и время достижения максимальной концентрации в плазме (tmax) у детей в возрасте от 12 до 18 лет были сходны со значениями, наблюдавшимися у взрослых при обеих дозах эзомепразола.
5.3. Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные, основанные на стандартных исследованиях токсичности при многократном введении, генотоксичности и репродуктивной токсичности, не выявили особой опасности для человека. Исследования канцерогенности рацемической смеси на крысах выявили гиперплазию желудочных ECL-клеток и карциноидные опухоли. У крыс эти изменения в желудке являются следствием выраженной и длительной гипергастринемии, вторичной по отношению к снижению желудочной секреции соляной кислоты, и наблюдаются у этого вида животных при длительном лечении ингибиторами кислотной секреции.
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1. Перечень вспомогательных веществ
Содержимое капсулы:
Сахарные сферы (сахароза, кукурузный крахмал)
Гипромеллоза
Диметикона эмульсия 35 % (диметикон, пропилпарагидроксибензоат (E216), метилпарагидроксибензоат (E218), сорбиновая кислота, натрия бензоат, полиэтиленгликоль сорбитан монолаурат, октилфенокси-полиэтокси-этанол и пропиленгликоль)
Полисорбат 80
Маннитол
Диацетилированные моноглицериды
Тальк
Дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) 30 % (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, натрия лаурилсульфат и полисорбат 80)
Триэтилцитрат
Макроголглицериды стеариновые.
Оболочка капсулы:
Железа оксид черный (E172)
Шеллак
Железа оксид желтый (E172)
Титана диоксид (E171)
Желатин.
6.2. Несовместимость
Не применимо.
6.3. Срок годности
Блистеры: 2 года.
Флаконы:
До первого вскрытия флакона: 2 года.
После первого вскрытия флакона: 3 месяца.
6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 25°C.
Флакон: Хранить флакон плотно закрытым в защищенном от влаги месте.
Блистеры: Хранить в оригинальной наружной упаковке в защищенном от влаги месте.
6.5. Характер и содержимое первичной упаковки
Флакон (ПЭВП), снабженный влагопоглотителем (силикагель) и белой крышкой (ПП). Флакон запечатан алюминиевой фольгой:
Упаковки по 28, 30 или 90 капсул.
Блистер (ПА-Алюминий-ПВХ/Алюминий):
Упаковки по 7, 14, 15, 28, 30, 50, 60 или 90 капсул.
Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.
6.6. Особые меры предосторожности при утилизации и обращении
Введение через желудочный зонд:
1. Поместить содержимое капсулы приблизительно в 25 мл или 50 мл воды. (Для некоторых зондов требуется объем 50 мл воды для диспергирования гранул во избежание закупорки зонда).
2. Набрать суспензию в шприц и добавить приблизительно 5 мл воздуха.
3. Немедленно встряхивать шприц в течение приблизительно 2 минут для диспергирования гранул.
4. Держать шприц наконечником вверх и убедиться, что наконечник не засорен суспензией.
5. Подсоединить зонд к шприцу, сохраняя положение, описанное выше.
6. Встряхнуть шприц, затем расположить его наконечником вниз. Немедленно ввести 5–10 мл в зонд. Затем снова перевернуть шприц наконечником вверх и встряхнуть (шприц следует удерживать в положении наконечником вверх во избежание его закупорки).
7. Перевернуть шприц наконечником вниз и немедленно ввести еще 5–10 мл в зонд. Повторять эту операцию до полного опорожнения шприца.
8. Снова наполнить шприц 25 мл воды и 5 мл воздуха и при необходимости повторить шаг 6, чтобы в шприце не осталось осадка. Для некоторых зондов требуется объем 50 мл воды.
Особые меры предосторожности при утилизации: специальных требований нет.
7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
MYLAN SAS
117 ALLEE DES PARCS
69800 - SAINT PRIEST
8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
497 190-1 или 34009 497 190 1 3 : 7 капсул кишечнорастворимых в блистерах (ПА-Алюминий-ПВХ/Алюминий).
497 191-8 или 34009 497 191 8 1 : 14 капсул кишечнорастворимых в блистерах (ПА-Алюминий-ПВХ/Алюминий).
497 192-4 или 34009 497 192 4 2 : 28 капсул кишечнорастворимых в блистерах (ПА-Алюминий-ПВХ/Алюминий).
273 662-7 или 34009 273 662 7 7 : 30 капсул кишечнорастворимых в блистерах (ПА-Алюминий-ПВХ/Алюминий).
579 057-3 или 34009 579 057 3 6 : 50 капсул кишечнорастворимых в блистерах (ПА-Алюминий-ПВХ/Алюминий).
273 663-3 или 34009 273 663 3 8 : 28 капсул кишечнорастворимых во флаконе (ПЭВП).
273 665-6 или 34009 273 665 6 7 : 30 капсул кишечнорастворимых во флаконе (ПЭВП).
9. ДАТА ПЕРВОЙ ВЫДАЧИ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ / ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ
[заполняется держателем]
10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
[заполняется держателем]
11. ДОЗИМЕТРИЯ
Не применимо.
12. ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Не применимо.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
Список II.
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 03/04/2013
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ESOMEPRAZOLE MYLAN 20 mg, gélule gastro-résistante
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 20 mg d’ésoméprazole (sous forme d’ésoméprazole magnésium dihydraté).
Excipient: chaque gélule contient 8,05 mg de saccharose, 1,85 microgrammes de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et 0,56 microgrammes de parahydroxybenzoate de propyle (E216).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule gastro-résistante.
Gélule avec une tête jaune opaque et un corps blanc opaque avec une impression en noir « 20 mg » sur tête et corps. La gélule contient des microgranules sphériques jaunâtre à grisâtre.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Les gélules d’ESOMEPRAZOLE MYLAN 20 mg, gélule gastro-résistante sont indiquées dans:
Reflux gastro-œsophagien (RGO)
· Traitement de l’œsophagite érosive par reflux.
· Traitement d’entretien et prévention des récidives après cicatrisation d’une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.
· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).
En association à une antibiothérapie appropriée, éradication de Helicobacter pylori pour cicatrisation de l’ulcère duodénal en cas d’infection par Helicobacter pylori et prévention de la récidive de l’ulcère gastro-duodénal en cas d’infection par Helicobacter pylori.
Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi:
· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d’AINS.
· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d’AINS, chez les patients à risque.
Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.
4.2. Posologie et mode d’administration
Les gélules doivent être avalées entières avec une boisson. Elles ne doivent pas être mâchées ni croquées.
Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules peuvent aussi être ouvertes et leur contenu dispersé dans un demi-verre d’eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l’enrobage entérique peut être dissous. Remuer et boire le liquide avec les granules immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec un demi-verre d’eau et le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.
Pour les patients ne pouvant pas avaler, le contenu des gélules peut être dispersé dans de l’eau non gazeuse et administré par sonde gastrique.
Il est important de s’assurer préalablement et minutieusement que la sonde et la seringue choisies sont appropriées.
Pour la préparation et l’administration par sonde gastrique, se reporter à la rubrique 6.6.
Adultes et enfants à partir de 12 ans
Reflux gastro-œsophagien (RGO):
Traitement de l’œsophagite érosive par reflux
40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.
Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l’œsophagite n’est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.
Traitement d’entretien et prévention des récidives après cicatrisation d’une œsophagite par reflux gastro-œsophagien
20 mg une fois par jour.
Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)
20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si les symptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires peuvent être nécessaires. Chez l’adulte, après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jour administré à la demande, en fonction des besoins, permet d’assurer le contrôle des récidives symptomatiques. Chez les patients traités par un AINS, susceptibles de développer un ulcère gastro-duodénal, l’administration à la demande n’est pas recommandée pour le contrôle ultérieur des symptômes.
Adultes
En association à une antibiothérapie appropriée, éradication de Helicobacter pylori pour:
· cicatrisation de l’ulcère duodénal en cas d’infection par Helicobacter pylori et
· prévention de la récidive de l’ulcère gastro-duodénal en cas d’infection par Helicobacter pylori:
20 mg d’ESOMEPRAZOLE MYLAN associé à amoxicilline 1 g et à clarithromycine 500 mg, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.
Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi
· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d’AINS: la dose habituelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement est de 4 à 8 semaines.
· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d’AINS chez les patients à risque: 20 mg une fois par jour.
Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison
La dose initiale recommandée est de 40 mg deux fois par jour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mg d’ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en 2 prises.
Enfants de moins de 12 ans
ESOMEPRAZOLE MYLAN ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans en l’absence de données disponibles.
Insuffisants rénaux
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale. En raison de l’expérience limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, l’utilisation d’ESOMEPRAZOLE MYLAN devra être prudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisants hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE MYLAN chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité connue à l’ésoméprazole, aux dérivés benzimidazolés ou à l’un des composants.
L’ésoméprazole ne doit pas être administré de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
En présence de tout symptôme alarmant suivant (tel que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) et en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être écartée car la prise d’ésoméprazole peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.
Les patients recevant un traitement d’entretien (et ceux, plus particulièrement, traités pendant plus d’un an) doivent être suivis régulièrement.
Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leur symptomatologie. En cas de prescription d’un traitement d’ésoméprazole à la demande, l’impact sur les interactions avec d’autres médicaments doit être pris en considération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques de l’ésoméprazole (voir rubrique 4.5).
En cas de prescription de l’ésoméprazole pour une éradication de Helicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous les composants du traitement d’éradication doivent être prises en considération. La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc, les contre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent être prises en compte lorsqu’un traitement d’éradication est pris concomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies métaboliques rares).
Ce médicament contient des parahydroxybenzoates et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut conduire à une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales, dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).
L’administration concomitante d’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association avec une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; la dose de 20 mg d’ésomeprazole ne doit pas être dépassée.
4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets de l’ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments
Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH
La diminution de l’acidité intragastrique au cours du traitement avec l’ésoméprazole peut diminuer ou augmenter l’absorption de médicaments si le mécanisme d’absorption est influencé par l’acidité gastrique.
Comme lors de l’administration concomitante avec d’autres anti-sécrétoires gastriques ou avec des antiacides, l’absorption du kétoconazole et de l’itraconazole peut être diminuée au cours du traitement avec l’ésoméprazole.
Des interactions entre l’oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L’importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L’augmentation du pH gastrique observée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l’absorption des inhibiteurs de protéases. Il existe d’autres mécanismes d’interactions qui se font via l’inhibition du CYP2C19. Pour l’atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sont associés à l’oméprazole; l’administration concomitante d’oméprazole et de ces médicaments n’est donc pas recommandée. L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentrations plasmatiques d’atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’effet de l’oméprazole sur les concentrations plasmatiques de l’atazanavir.
L’association d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30 % l’exposition à l’atazanavir en comparaison à l’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul. L’association d’oméprazole (40 mg une fois par jour), a diminué de 36-39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75-92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8.
Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique (80-100 %) a été rapportée en association avec l’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l’amprénavir (associé au ritonavir).
Un traitement avec l’ésoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition à l’amprénavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avec l’oméprazole 40 mg n’a pas modifié l’exposition au lopinavir (associé au ritonavir).
Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, une administration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée, et une administration concomitante d’ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée.
Médicaments métabolisés par le CYP2C19
L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation de l’ésoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande. Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19. L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l’arrêt du traitement avec l’ésoméprazole. L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat du CYP2C19), avec Cmax et AUCτ augmentés respectivement de 15 et 41 %.
Un essai clinique a montré que lors de l’administration de 40 mg d’ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur le marché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant de l’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.
Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l’espace QTc observée après administration du cisapride seul n’est pas majorée lors de l’administration concomitante du cisapride avec l’ésoméprazole (voir rubrique 4.4).
L’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.
Des études à court terme évaluant l’administration concomitante d’ésoméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n’ont pas montré d’interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ésoméprazole
L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L’administration concomitante d’ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement de l’aire sous la courbe (ASC) de l’ésoméprazole. L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peut entraîner une augmentation de plus du double du Cmax et de l’ASC de l’ésoméprazole.
Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné une augmentation de l’AUCτ de l’oméprazole de 280 %.
Un ajustement systématique de la dose d’ésoméprazole n’est pas nécessaire dans l’une ou l’autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données cliniques lors de grossesses exposées à l’ésoméprazole sont insuffisantes. Les données issues d’études épidémiologiques sur un nombre élevé de grossesses exposées à l’oméprazole, mélange racémique, n’ont révélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chez l’animal avec l’ésoméprazole n’ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif ou fœtotoxique.
Les études chez l’animal avec le mélange racémique n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l’accouchement ou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE MYLAN doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.
Allaitement
L’excrétion dans le lait maternel de l’ésoméprazole n’est pas connue. Il n’y a pas d’étude chez la femme allaitante. En conséquence, ESOMEPRAZOLE MYLAN ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet n’a été observé.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l’ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence: fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare < 1/10000).
Affections hématologiques et du système lymphatique | Rare | Leucopénie, thrombocytopénie | |
Très rare | Agranulocytose, pancytopénie | ||
Affections du système immunitaire | Rare | Réactions d’hypersensibilité telles que fièvre, angio-œdème, réaction/choc anaphylactique | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Peu fréquent | œdème périphérique | |
Rare | Hyponatrémie | ||
Affections psychiatriques | Peu fréquent | Insomnie | |
Rare | Agitation, confusion, dépression | ||
Très rare | Agressivité, hallucinations | ||
Affections du système nerveux | Fréquent | Céphalées | |
Peu fréquent | Etourdissements, paresthésie, somnolence | ||
Rare | Troubles du goût | ||
Affections oculaires | Rare | Vision trouble | |
Affections de l’oreille et du labyrinthe | Peu fréquent | Vertiges | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Rare | Bronchospasme | |
Affections gastro-intestinales | Fréquent | Douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence, nausées/vomissements | |
Peu fréquent | Sécheresse buccale | ||
Rare | Stomatite et candidose gastro-intestinale | ||
Affections hépatobiliaires | Peu fréquent | Augmentation des enzymes hépatiques | |
Rare | Hépatite avec ou sans ictère | ||
Très rare | Insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère préexistante | ||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Peu fréquent | Dermatite, prurit, rash, urticaire | |
Rare | Alopécie, photosensibilisation | ||
Très rare | Erythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell | ||
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Rare | Arthralgies, myalgies | |
Très rare | Faiblesses musculaires | ||
Affections du rein et des voies urinaires | Très rare | Néphrite interstitielle | |
Affections des fonctions reproductives et du sein | Très rare | Gynécomastie | |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Rare | Malaise, augmentation de la sudation |
4.9. Surdosage
A ce jour, l’expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d’une prise de 280 mg sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue.
Des doses uniques de 80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu.
L’ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n’est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTONS, Code ATC: A02BC05.
L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.
Site et mécanisme d’action
L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K+-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.
Activité anti-sécrétoire
Après une prise orale de 20 et 40 mg d’ésoméprazole, l’apparition de l’effet anti-sécrétoire survient dans un délai d’une heure. Après administrations répétées de 20 mg d’ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heures après la prise.
Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est > 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d’ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d’ésoméprazole.
En utilisant l’aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétion gastrique acide et l’aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.
Effets thérapeutiques de l’action anti-sécrétoire
La cicatrisation de l’œsophagite par reflux avec l’ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.
Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradication d’Helicobacter pylori chez environ 90 % des patients.
Après un traitement d’éradication d’une semaine, il n’est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d’ulcère duodénal non compliqué.
Autres effets de l’action anti-sécrétoire
Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration de gastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide.
Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée chez certains patients traités au long cours avec l’ésoméprazole.
Lors d’un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d’une inhibition prononcée de la sécrétion acide: elles sont bénignes et apparaissent réversibles.
La diminution de la sécrétion d’acide gastrique, quelle qu’en soit la cause notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons, augmente la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrement augmenter le risque d’infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter.
Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, une meilleure efficacité avec ésoméprazole a été démontrée dans la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.
Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleure efficacité avec ésoméprazole a été démontrée dans la prévention des ulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 ans et/ou antécédents d’ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
L’ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s’administre par voie orale sous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère R est négligeable. L’absorption de l’ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % après administrations répétées d’une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d’ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre chez le sujet sain est d’environ 0,22 l/kg. La liaison de l’ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.
La prise d’aliments retarde et diminue l’absorption de l’ésoméprazole bien que cela n’ait pas d’influence significative sur l’effet anti-sécrétoire de l’ésoméprazole.
Métabolisme et élimination
L’ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l’enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l’ésoméprazole. La partie restante est dépendante d’un autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique.
Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseurs rapides.
La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l/h après une dose unique et d’environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d’élimination est d’environ 1,3 heures après administrations répétées d’une prise par jour. La pharmacocinétique de l’ésoméprazole a été étudiée pour des doses allant jusqu’à 40 mg deux fois par jour. L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques augmente avec des administrations répétées d’ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une augmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l’aire sous la courbe après administrations répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone. L’ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prise par jour.
Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d’une dose d’ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.
Populations spécifiques
Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnel et sont appelés "métaboliseurs lents". Chez ces individus, le métabolisme de l’ésoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d’une prise par jour de 40 mg d’ésoméprazole, la moyenne de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d’environ 60 %.
Ces observations n’ont pas de conséquence sur la posologie de l’ésoméprazole.
Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).
Après administration d’une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole, la moyenne de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d’environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l’homme. Aucune différence entre les sexes n’a été observée après administrations répétées quotidiennes d’ésoméprazole. Ces observations n’ont pas de conséquence sur la posologie de l’ésoméprazole.
Insuffisants hépatiques
Le métabolisme de l’ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l’ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. L’ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l’accumulation avec une seule prise par jour.
Insuffisants rénaux
Aucune étude n’a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Comme le rein est responsable de l’élimination des métabolites de l’ésoméprazole mais pas de l’élimination de la molécule mère, le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale.
Adolescents 12 - 18 ans
Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, l’exposition totale (ASC) et le temps d’atteinte des concentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux doses d’ésoméprazole.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études précliniques n’ont pas révélé de risque particulier chez l’homme, à partir des études classiques de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction. Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d’une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Contenu de la gélule:
Sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs)
Hypromellose
Diméticone émulsion 35 % (diméticone, parahydroxybenzoate de propyle (E216), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), acide sorbique, benzoate de sodium, monolaurate de sorbitan de polyéthylène glycol, octylphénoxy-polyéthoxy-éthanol et propylèneglycol)
Polysorbate 80
Mannitol
Monoglycérides diacétylés
Talc
Dispersion à 30 % de copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1) (copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle, laurilsulfate de sodium et polysorbate 80)
Citrate de triéthyle
Macrogolglycérides stéariques.
Enveloppe de la gélule:
Oxyde de fer noir (E172)
Gomme laque
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Gélatine.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
Plaquettes thermoformées: 2 ans.
Flacons:
Avant ouverture du flacon: 2 ans.
Après ouverture du flacon: 3 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Flacon: Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.
Plaquettes thermoformées: A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon (PEHD) muni d’un dessiccant (gel de silice) et d’un bouchon (PP) blanc. Le flacon est scellé par une feuille en aluminium:
Boîtes de 28, 30 ou 90 gélules.
Plaquette thermoformée (PA-Aluminium-PVC/Aluminium):
Boîtes de 7, 14, 15, 28, 30, 50, 60 ou 90 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Administration par sonde gastrique:
1. Placer le contenu d’une gélule dans environ 25 ml ou 50 ml d’eau. (Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d’eau est nécessaire pour disperser les granules afin d’éviter l’obstruction de la sonde).
2. Prélever la suspension dans une seringue et ajouter environ 5 ml d’air.
3. Remuer immédiatement la seringue pendant environ 2 minutes pour disperser les granules.
4. Maintenir la seringue embout en l’air et vérifier que l’embout n’est pas obstrué par la dispersion.
5. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décrite ci-dessus.
6. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecter immédiatement 5-10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue embout vers le haut et l’agiter (la seringue doit être maintenue position embout vers le haut afin d’empêcher l’obstruction de l’embout).
7. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement à nouveau 5-10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu’à ce que la seringue soit vide.
8. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d’eau et 5 ml d’air et répéter l’étape 6, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans la seringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d’eau est nécessaire.
Précautions particulières d’élimination: pas d’exigence particulière.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MYLAN SAS
117 ALLEE DES PARCS
69800 - SAINT PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 497 190-1 ou 34009 497 190 1 3 : 7 gélules gastro-résistantes sous plaquettes thermoformées (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).
· 497 191-8 ou 34009 497 191 8 1 : 14 gélules gastro-résistantes sous plaquettes thermoformées (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).
· 497 192-4 ou 34009 497 192 4 2 : 28 gélules gastro-résistantes sous plaquettes thermoformées (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).
· 273 662-7 ou 34009 273 662 7 7 : 30 gélules gastro-résistantes sous plaquettes thermoformées (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).
· 579 057-3 ou 34009 579 057 3 6 : 50 gélules gastro-résistantes sous plaquettes thermoformées (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).
· 273 663-3 ou 34009 273 663 3 8 : 28 gélules gastro-résistantes en flacon (PEHD).
· 273 665-6 ou 34009 273 665 6 7 : 30 gélules gastro-résistantes en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II.